Malaria și talasemia în bazinul mediteranean

În 1949, omul de știință britanic John Burdon Sanderson Haldane a făcut o legătură inedită între tulburările celulelor roșii și malarie: Mutațiile genetice care duc la mai multe tipuri de anemii, inclusiv talasemia și anemia celulelor secerătoare, au persistat în anumite populații umane unde malaria a fost istoric endemică, deoarece indivizii heterozigoți pentru aceste mutații au un anumit tip de avantaj împotriva bolii infecțioase transmise prin sânge.1

Disfuncțiile celulelor roșii și malaria, a observat Haldane, au fost predominante în rândul persoanelor care trăiesc în climatele calde din țările europene, nord-africane și vest-asiatice care înconjoară Marea Mediterană (denumite colectiv bazinul mediteranean).

„Haldane lucra la anemiile din Marea Mediterană în anii 1940, dar la acea vreme nu știa cu siguranță că acestea erau talasemii”, a declarat pentru ASH Clinical News Thomas N. Williams, FMedSci, profesor în cadrul departamentului de medicină de la Imperial College și St. Mary’s Hospital din Londra. Dr. Williams efectuează cercetări asupra tulburărilor hematologice, inclusiv asupra mecanismelor de rezistență la malarie la copiii cu tulburări ale celulelor roșii la KEMRI-Wellcome Trust Research Programme din Kilifi, Kenya.

„Biologia moleculară a talasemiei nu fusese încă elaborată. Acest lucru s-a întâmplat abia aproximativ 20 de ani mai târziu”, a continuat el. „Dr. Haldane știa că aceasta este o afecțiune ereditară doar pentru că se întâlnește în familie. Când a văzut că talasemia era mult mai răspândită acolo unde era prezentă și malaria, a ajuns la ipoteza că mutațiile din aceste familii au persistat probabil pentru că ofereau o anumită protecție împotriva malariei în aceste geografii endemice de malarie.”

Pe baza observațiilor sale, Haldane a teoretizat că „deoarece globulele roșii erau mici la cei cu anumite tipuri de anemii, parazitul malariei a avut mai greu să pătrundă și să se dezvolte în interiorul acestor celule”, a explicat Dr. Williams. „El a fost înaintea timpului său în capacitatea sa de a pune împreună aceste două boli complicate.”

Pentru această primă ediție a emisiunii „Blood Beyond Borders”, ASH Clinical News a vorbit cu dr. Williams și cu alți specialiști în talasemie despre istoricul și prevalența bolilor în regiunea mediteraneană și despre povara pe care o reprezintă pentru pacienți și pentru sistemele de sănătate.

Două boli aparent neînrudite

Termenul talasemie derivă din numele grecesc „Thalassa”, care în mitologia greacă reprezenta spiritul mării. Chiar dacă talasemiile se întâlnesc la oameni din întreaga lume, numele a fost inventat deoarece multe dintre primele cazuri de talasemie au fost observate în bazinul mediteranean, familiile transmițând mutațiile din generație în generație.

Hemoglobinopatia ereditară implică alterări ale lanțurilor de globină care alcătuiesc molecula de hemoglobină. Boala este clasificată ca talasemie alfa sau beta, în funcție de faptul dacă lanțul alfa sau beta al hemoglobinei găzduiește o mutație. Patru gene (două de la fiecare părinte) sunt necesare pentru a produce suficiente lanțuri proteice de globină alfa sau beta; trăsătura de talasemie alfa sau beta apare dacă una sau două dintre cele patru gene lipsesc sau sunt alterate. Gravitatea talasemiei depinde de câte dintre aceste gene sunt afectate – cu cât este mai mare numărul, cu atât este mai mare povara simptomelor.2

Malaria este o boală străveche, transmisă de țânțari, care, conform unei analize recente a ADN-ului unor rămășițe vechi de 2.000 de ani din Sardinia, a fost prezentă în bazinul mediteranean încă din perioada romană.3 Mai mulți factori contribuie la prevalența malariei în aceste zone: Femelele de țânțari Anopheles infectate cu parazitul Plasmodium care provoacă malaria își depun ouăle în ape dulci, puțin adânci și liniștite, cum ar fi bălțile și urmele de copite – ambele fiind abundente în toate țările tropicale în timpul anotimpurilor ploioase. Transmiterea malariei este, de asemenea, mai frecventă în zonele în care sezonul cald și umed este mai lung, ceea ce duce la o durată de viață mai lungă a țânțarilor.

În ciuda progreselor substanțiale la nivel global pentru a reduce și elimina malaria, boala este încă o problemă substanțială de sănătate publică în întreaga lume. Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase raportează că aproximativ 3,2 miliarde de oameni din întreaga lume sunt expuși riscului de îmbolnăvire. În mod similar, Organizația Mondială a Sănătății estimează că aproximativ jumătate din populația lumii este expusă riscului. În 2017, 90 de țări și regiuni au raportat cazuri de transmitere a malariei.4

Multe țări din zona mediteraneană, inclusiv Grecia, au eradicat malaria până la sfârșitul anilor 1970, dar au înregistrat o creștere a numărului de cazuri importate ca urmare a creșterii numărului de călătorii internaționale, a schimbărilor climatice și a circulației imigranților din țările în care malaria este endemică.5

Confirmarea legăturii

În 1954, geneticianul Anthony C. Allison, PhD, a confirmat ipoteza lui Haldane în timp ce lucra în Kenya – deși pentru anemia celulelor secerătoare. În anemia falciformă, gena HBB este mutantă, dar, spre deosebire de beta talasemie, mutația nu afectează abundența de hemoglobină beta. Cu ajutorul cercetărilor sale, Dr. Allison a descoperit că indivizii heterozigoți pentru mutația în hemoglobina beta asociată cu anemia falciformă au o rezistență relativă la malarie.6

Apoi, la sfârșitul anilor 1970, când cercetătorii au reușit să cultive paraziți de malarie în laborator, un alt grup a confirmat observațiile Dr. Allison: Infecția cu P. falciparum a globulelor roșii cu mutație falciformă a crescut rata celulelor de formare a formei falciforme, iar paraziții au fost uciși în aceste condiții.7

Încă, pentru talasemie, stabilirea exactă a modului în care boala protejează împotriva malariei s-a dovedit a fi o provocare, a spus Dr. Williams, iar eforturile sunt complicate și mai mult de prezența unor polimorfisme genetice suplimentare care sunt destul de frecvente și care pot inversa protecția. Acest lucru se întâmplă în ciuda prezenței unei așa-numite mutații protectoare a hemoglobinei. De exemplu, o mutație a hemoglobinei beta de una singură este protectoare împotriva malariei, dar dacă individul are, de asemenea, o mutație pentru anemia falciformă, cele două mutații se anulează practic reciproc și individul este susceptibil la infecția cu malarie.8

Mecanismele propuse prin care mutațiile hemoglobinei alfa și beta protejează împotriva malariei sunt clasificate ca fiind fie legate de imunitate, fie celulare. Printre acestea se numără un clearance imunitar mai bun, scăderea supraviețuirii parazitului malariei în interiorul globulelor roșii și scăderea capacității parazitului de a invada globulele roșii.

În 2008, o echipă comună de la Facultatea de Medicină a Universității din New York și de la Universitatea din Oxford, care a lucrat cu copii din Papua Noua Guinee care au talasemie alfa, a constatat că globulele lor roșii erau neobișnuit de mici și mai abundente, ceea ce a dus la o formă ușoară de anemie, în comparație cu globulele roșii ale copiilor fără mutația genetică care duce la talasemie.9 Aceștia au continuat să demonstreze că alfa talasemia a dus la un avantaj împotriva infecției cu malarie.

Malaria severă a dus la o scădere de până la 50 la sută a numărului de globule roșii, dar copiii cu alfa talasemie ușoară au putut tolera această pierdere deoarece aveau deja cu până la 20 la sută mai multe globule roșii la început, în comparație cu copiii fără talasemie.

„Nu a existat niciodată un studiu clinic care să demonstreze definitiv că o mutație beta talasemică este puternic protectoare împotriva malariei”, a spus Dr. Williams, dar cercetătorii și medicii nu au nicio îndoială că aceste gene sunt într-adevăr protectoare împotriva malariei, deoarece caracteristicile RBC sunt singurele trăsături care apar ca fiind pozitive în studiile privind protecția împotriva malariei.10

Încă nu există un mecanism clar și irefutabil cu privire la modul în care talasemia alfa sau beta protejează împotriva malariei asupra căruia comunitatea de cercetare să fie de acord, potrivit Dr. Williams. „Este dificil de studiat aceste condiții în laborator, deoarece globulele roșii de la pacienți sunt în mod inerent predispuse la deteriorarea și stresul provocat de oxigen”, a explicat el. „Când facem experimente cu ele în laborator, putem găsi lucruri care par anormale, dar este dificil de știut dacă aceste rezultate reflectă de fapt ceea ce se întâmplă in vivo, deoarece celulele sunt deteriorate de manipulările de laborator”, a explicat el.

În sfârșit, dar nu în ultimul rând, stabilirea unei legături puternice între malarie și mutațiile beta talasemiei este îngreunată și mai mult de faptul că multe dintre locurile în care a rămas beta talasemia nu mai sunt puncte fierbinți pentru malarie.

„În Grecia, malaria era încă răspândită în urmă cu aproximativ 100 de ani, deoarece existau mult mai multe lacuri în care țânțarii purtători de malarie puteau depune ouă”, a declarat Antonis Kattamis, MD, pentru ASH Clinical News. Dr. Kattamis este șeful diviziei de hematologie/oncologie pediatrică de la Universitatea Națională și Kapodistriană din Atena și de la Spitalul de Copii Aghia Sophia din Atena, unde tratează pacienții cu talasemie. „Majoritatea lacurilor au secat în ultimul secol, așa că nu am mai avut malarie de mulți ani.”

Povara talasemiei în bazinul mediteranean

Ca și malaria, talasemia a fost, de asemenea, cândva foarte răspândită în aceste zone: Rata estimată a purtătorilor pentru o mutație legată de talasemie în regiunea mediteraneană este între 8 și 15 la sută.11 Pe baza acestei rate, a spus Dr. Kattamis, medicii s-ar aștepta să vadă aproximativ 200 până la 250 de cazuri anual. Dar campaniile de conștientizare din Grecia, Italia și alte țări au scăzut dramatic ratele de talasemie.

În cabinetul său, Dr. Kattamis a spus că vede aproximativ 380 de pacienți cu talasemie în mod regulat, sau aproximativ 12 la sută din cei aproximativ 3.000 de pacienți din Grecia care necesită îngrijire regulată pentru talasemia lor. Cei mai mulți dintre pacienți sunt mai în vârstă, având în vedere rata scăzută a cazurilor noi de talasemie.

Persoanele cu talasemie severă prezintă simptome la câteva luni până la un an de la naștere, a spus Dr. Kattamis. „Cu talasemie severă, bebelușii nu cresc bine și pot avea icter, iar pacienții își aduc copiii pentru că observă un eșec de dezvoltare.”

„Dacă o persoană este homozigotă pentru o mutație beta- sau alfa-talasemică, nu are o protecție eficientă a hemoglobinei”, a explicat Dr. Williams, „iar după primele câteva luni de viață, individul este anemic cronic și dependent de transfuzii de sânge.” Fără această terapie, pacienții ar putea altfel să moară din cauza complicațiilor legate de anemie, inclusiv a insuficienței cardiace.

Cu toate acestea, transfuziile pe tot parcursul vieții pot duce la complicații, cum ar fi supraîncărcarea cu fier. „Globulele roșii pe care le primesc pacienții sunt bogate în fier, iar acești indivizi nu au modalități bune de a excreta fierul, așa că apoi trebuie să îi tratăm cu medicamente care elimină fierul”, a explicat el. Aceste medicamente, numite chelatori, se leagă de excesul de fier, absorbindu-l efectiv. Dacă nu este tratată, supraîncărcarea cu fier poate duce la toxicitate cronică a fierului, probleme endocrine și insuficiență cardiacă sau hepatică.

Pe lângă transfuzii, un pacient tânăr cu un frate donator poate fi supus și unui transplant curativ de măduvă osoasă. Potrivit Dr. Kattamis, aproximativ unul din cinci sau șase pacienți se supune unei astfel de proceduri.

Se dezvoltă noi terapii medicamentoase ca alternative la transfuziile cronice de globule roșii și la transplant. De exemplu, luspatercept, un agent de maturare eritroidă de primă clasă, este conceput pentru a spori eritropoieza în stadii târzii și a reduce nevoia de transfuzii. În cadrul studiului de fază III BELIEVE, 70 la sută dintre pacienții cu beta-talasemie dependentă de transfuzii au înregistrat o reducere mai mare de 33 la sută a sarcinii de transfuzii. La reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie din 2018, investigatorul principal Maria Domenica Cappellini, MD, de la Universitatea din Milano, Italia, a comentat că agentul este o nouă terapie potențială pentru „această boală foarte solicitantă”. Aceștia sunt pacienți adulți tineri care transfuzează trei unități de sânge la fiecare trei săptămâni pentru toată viața lor, deci are un impact substanțial. „12

Terapiile genetice sunt, de asemenea, la orizont. La începutul acestui an, în New England Journal of Medicine, cercetătorii au publicat rezultatele a două studii complementare de fază I/II în care au arătat că tratamentul cu terapie genică a redus sau a eliminat nevoia de transfuzii de globule roșii la pacienții cu boală severă.13 „Terapia genică cu produsul medicamentos LentiGlobin a reușit să depășească o limitare principală a , care este lipsa unui donator histocompatibil”, au notat autorii.

Împreună, programele de prevenire și noile opțiuni terapeutice au îmbunătățit prognosticul talasemiei, până la punctul în care aceasta este acum considerată o afecțiune cronică. Dr. Kattamis a remarcat eforturile care sunt în curs de desfășurare pentru a identifica terapiile optime de transfuzie a sângelui și gestionarea complicațiilor aferente, menționând că, „cu tratament, pacienții au o speranță de viață destul de bună, iar aproximativ 70 la sută vor trăi până la vârsta de 50 de ani”. Dar, la fel ca în cazul oricărei alte afecțiuni cronice din orice altă zonă geografică, a spus el, supraviețuirea și calitatea vieții depind de dezvoltarea și respectarea unui plan de tratament. -De Anna Azvolinsky

1. Haldane JBS. Rata de mutație a genelor umane. Hereditas. 1949;35:267-73.
2. Institutul Național de Sănătate. Genetics Home Reference. „Beta talasemie”. Accesat la 11 decembrie 2018.
4. Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2,000 year old β-thalassemia case in Sardinia suggests malaria was endemic by the Roman period. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
5. World Health Organization. „Malaria”. Accesat la 11 decembrie 2018.
6. Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mechanistic studies of the negative epistatic malaria-protective interaction between sickle cell trait and α+thalassemia. EBioMedicină. 2014;1:29-36.
7. Allison AC. Distribuția trăsăturii celulelor falciforme în Africa de Est și în alte părți și relația sa aparentă cu incidența malariei subterane. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
8. Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: interacțiuni fiziologice cu celula seceră umană. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
9. Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Rezistența la malarie prin variația structurală a receptorilor de invazie a celulelor roșii. Science. 2017;356:356:eaam6393.
10. Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A case-control study in northern Liberia of Plasmodium falciparum malaria in haemoglobin S and beta-thalassaemia traits. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
11. Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Creșterea numărului de microeritrocite în homozigoții α+-talasemie contribuie la protecția împotriva anemiei malariene severe. PLoS Med. 2008;5:e56.
12. De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-thalassemia distribution in the Old World: o boală străveche văzută din punct de vedere istoric. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
13. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients who require regular red blood cell (RBC) transfusions. Rezumat #163. Prezentat la 2018 ASH Annual Meeting, 1 decembrie 2018; San Diego, CA.
15. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.