Moartea lui Annie Darwin, evoluția tuberculozei și nevoia de epidemiologie sistemică

Când fiica lui Charles Darwin, Anne Elizabeth („Annie”, Fotografia 1), a murit la vârsta de 10 ani, la 23 aprilie 1851, părinții ei au fost devastați. Charles Darwin a fost un tată devotat și constant preocupat de sănătatea celor 10 copii ai săi. Preocupările sale au fost motivate și de teama de consecințele căsătoriei între rude: Emma Wedgewood, soția sa, era, de asemenea, verișoara sa primară.1 Posibilele efecte negative ale căsătoriilor consangvine, care nu erau neobișnuite în Anglia la acea vreme, erau un subiect de dezbatere. Moartea lui Annie și experimentele de autofertilizare la plante l-au făcut să bănuiască faptul că „căsătoria între rude apropiate este la fel de dăunătoare”.2 În 1870, Darwin l-a motivat pe fiul său, matematicianul George, să studieze prevalența căsătoriilor între rude apropiate la pacienții din aziluri, în comparație cu prevalența din populația generală. Studiul, care este retipărit în acest număr al revistei,3 împreună cu câteva comentarii,1,2,4,5 a fost publicat pentru prima dată în 1875 și a concluzionat că „răul a fost adesea mult exagerat” și că „în condiții favorabile de viață, efectele rele aparente erau frecvent aproape nule”.3

De fapt, Annie a murit după o boală îndelungată, cel mai probabil de tuberculoză (TBC) cauzată de Mycobacterium tuberculosis,6 și nu de consecințele unui coeficient ridicat de consangvinizare (coeficientul F care figurează într-un comentariu2). De remarcat că, deși este posibil ca Darwin să fi fost la curent cu studiile realizate de contemporanii săi, Pasteur și Koch, el nu a luat în considerare rolul microbilor și al bolilor infecțioase în activitatea sa.7,M. tuberculosis ar fi fost, totuși, cu siguranță, de interes. Acest agent patogen uman obligatoriu a co-evoluat cu oamenii timp de milenii8 și a avut un succes extrem de mare: în prezent, se estimează că o treime din populația lumii este infectată, iar 1,7 milioane de oameni mor de tuberculoză în fiecare an, mai mult decât oricând în istoria anterioară a omenirii.9,10 Co-infecția cu HIV este un factor de risc important pentru tuberculoză, crescând riscul de evoluție de la infecție la boala activă de la 5 % pe viață la 5 % pe an,11 ceea ce reprezintă o problemă deosebită în Africa subsahariană. În plus, apariția unor tulpini bacteriene rezistente la majoritatea medicamentelor antimicrobiene actuale amenință să facă TB netratabilă.9 Edmonds și colegii săi,12 în acest număr, documentează incidența uluitor de mare a TB la copiii infectați cu HIV din Kinshasa, Republica Democratică Congo: 20,4 la 100 de persoane/an. Terapia antiretrovirală a înjumătățit incidența TB, dar, așa cum subliniază Boulle și Eley în comentariul lor,13 sunt necesare intervenții suplimentare pentru a controla TB la această populație, inclusiv eforturi pentru a îmbunătăți diagnosticarea TB la copiii coinfectați cu HIV.

Darwin ar înțelege bineînțeles: teoria evoluției pe care a schițat-o în lucrarea sa fundamentală Despre originea speciilor prin selecție naturală sau conservarea raselor favorizate în lupta pentru viață este, de asemenea, „povestea modernă a tuberculozei”.14 Apariția recentă a HIV și introducerea unor medicamente eficiente reprezintă presiuni de selecție pe care M. tuberculosis nu le-a experimentat în cea mai mare parte a istoriei sale evolutive. Ca o consecință a utilizării pe scară largă (și nu întotdeauna bine supravegheate) a medicamentelor, s-au dezvoltat tulpini rezistente. Multe mutații care conferă rezistență la medicamente în M. tuberculosis duc la o reducere a capacității de rezistență a bacteriei, deși evoluția compensatorie poate atenua defectele de capacitate.15 În gazdele infectate cu HIV, cu imunitate compromisă, chiar și tulpinile cu mutații de rezistență cu costuri ridicate ar putea să se propage eficient, ceea ce ar putea explica de ce tuberculoza rezistentă la medicamente a fost asociată cu coinfecția cu HIV.16,17 Pacienții cu tuberculoză ar putea servi, astfel, drept „teren de reproducere” pentru tulpini foarte compensate rezistente la medicamente, cu o capacitate crescută de a se răspândi în populația generală. Până în prezent, niciun studiu nu a abordat această posibilitate îngrijorătoare. S-a demonstrat, de asemenea, că fondul genetic al tulpinii influențează capacitatea de adaptare a M. tuberculosis rezistent la medicamente. De exemplu, descendența Beijing a fost asociată cu rezistența la medicamente18 , sugerând că această descendență ar putea fi „preadaptată” la rezistență. Este important faptul că Beijing a fost asociat, de asemenea, cu HIV19,20 și apare acum în Africa de Sud, probabil ca o consecință a epidemiei de HIV.21,22

Genomica, studiul genomului organismelor, devine din ce în ce mai importantă pentru epidemiologia și controlul bolilor transmisibile. Bolile infecțioase sunt rezultatul unor interacțiuni complexe între microbi, gazdă și mediu, care sunt supuse unor presiuni evolutive și schimbări ecologice (figura 1). Studiile genetice și imunologice pot răspunde la întrebări fundamentale privind interacțiunea gazdă-patogen, patogeneza, susceptibilitatea genetică a gazdei și factorii care influențează răspunsul la tratament și prognosticul.23 Oamenii prezintă variații remarcabile în ceea ce privește răspunsul lor la agenții infecțioși. De exemplu, anumite polimorfisme genetice umane explică o parte din variația dintre indivizii care diferă în ceea ce privește capacitatea lor de a controla infecția cu HIV.24,25 În plus față de diversitatea genetică a gazdei, variația genetică în cadrul anumitor specii microbiene poate influența rezultatul infecției și al bolii. În cazul M. tuberculosis, de exemplu, un studiu recent a demonstrat că rata de evoluție către tuberculoza activă depindea de descendența bacteriană.26 Alte studii au arătat că descendența M. tuberculosis este asociată cu diferite manifestări clinice ale tuberculozei.27,28

Atât schimbările recente la nivelul gazdei umane (de exemplu, apariția HIV), cât și la nivelul bacteriei (de exemplu, apariția rezistenței la medicamente) vor influența traiectoria evolutivă a M. tuberculosis. Avem nevoie urgentă de o mai bună înțelegere a diversității genetice și a evoluției M. tuberculosis, precum și a consecințelor epidemiologice și clinice. Cum afectează coinfecția structura genetică a populației și evoluția M. tuberculosis în Africa Subsahariană? Care sunt implicațiile clinice și epidemiologice ale acestor efecte? Influențează coinfecția cu HIV frecvența și distribuția mutațiilor care conferă rezistență antimicrobiană la M. tuberculosis? Corelațiile clinice ale diversității genetice a M. tuberculosis și dinamica de transmitere a M. tuberculosis diferă în funcție de statutul HIV și de gradul de imunodeficiență indusă de HIV?

O mai bună înțelegere a interacțiunilor complexe dintre gazde și agenți patogeni diferiți din punct de vedere genetic în medii în schimbare va necesita noi abordări multidisciplinare. În special, este promițătoare integrarea biologiei sistemelor cu științele populației și ecologia, în ceea ce ar putea fi descrisă drept „epidemiologie sistemică” (figura 1).29 Aceasta presupune combinarea analizelor genomice și evolutive ale gazdei și ale agentului patogen, cu imunologia, epidemiologia moleculară și clinică și modelarea matematică. „Medicina darwiniană”, în care biologia evoluționistă și biomedicina interacționează pentru a ne îmbunătăți înțelegerea atât a proceselor biologice, cât și a celor evolutive, face parte din acest concept.30 În cazul în care are succes, o astfel de abordare integrată va informa dezvoltarea de noi diagnostice, medicamente și vaccinuri și va ghida viitoarele intervenții în domeniul sănătății publice. Astfel, chiar dacă este posibil ca Charles Darwin să nu fi apreciat pe deplin importanța microbilor infecțioși la vremea respectivă, moștenirea sa va juca un rol crucial în abordarea unor provocări precum epidemiile duble de HIV și TB.

Conflict de interese: Niciunul declarat.

,

.

,

,

, vol.

(pag.

–

)