Neutropenic Colitis as a Complication of High-dose Chemotherapy for Refractory Testicular Cancer

Abstract

Un bărbat de 44 de ani a primit chimioterapie în doze mari cu carboplatin, etoposid și ciclofosfamidă urmată de transplant autolog de celule stem din sânge periferic pentru tratamentul cancerului testicular neseminomatos refractar (seminom plus coriocarcinom). Pacientul a prezentat febră, diaree apoasă și dureri abdominale la 10 zile după inițierea chimioterapiei în doze mari. Examinările radiologice au evidențiat un ileus adinamic cu îngroșarea peretelui colonului și al intestinului subțire și o ascită în creștere în următoarele 3 zile. Ulterior, pacientul a suferit de coagulare intravasculară diseminată, insuficiență renală și hiperbilirubinemie în ciuda antibioterapiei sistemice. Îngrijirea medicală intensivă abia a putut evita rezultatul fatal. Colita neutropenică a fost recunoscută ca o complicație a leucemiei acute sau a anemiei aplastice. Cazul de față indică faptul că această complicație gastrointestinală gravă poate apărea în condiții de neutropenie profundă indusă de chimioterapia intensivă pentru cancerul solid.

Introducere

Chimioterapia în doze mari (HDCT) combinată cu salvarea autologă cu celule stem este una dintre cele mai eficiente terapii de salvare pentru cancerul testicular refractar (1). Rata de remisiune completă durabilă raportată este de aproximativ 10-20%, chiar și pentru cazurile puternic pretratate și recidivante. Cu toate acestea, toxicitatea hematologică este severă și sunt raportate aproximativ 10% decese legate de tratament (1). Aici, raportăm experiența noastră de colită neutropenică ca o complicație a HDCT pentru cancerul testicular refractar. Colita neutropenică, denumită și enteropatie necrotizantă sau tifosită, este o infecție gravă care apare în asociere cu neutropenia profundă (2). Acest sindrom amenințător pentru viață, dar în general nerecunoscut, a fost raportat ca o complicație a bolilor hematologice, cum ar fi leucemia acută, anemia aplastică și neutropenia ciclică. Caracteristicile clinice tipice, dar nespecifice, sunt reprezentate de febră, diaree apoasă și dureri abdominale crampoase difuze. Rata de mortalitate raportată este de aproximativ 21-48% într-o analiză recentă (2). A fost necesar un suport de îngrijire medicală intensivă, inclusiv terapie anti-endotoxină, pentru a gestiona afecțiunea care pune viața în pericol în cazul de față.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 44 de ani a fost internat la Spitalul Universitar Tsukuba în ianuarie 1996 pentru tratamentul cancerului testicular neseminomatoasă (seminom plus coriocarcinom). El fusese tratat cu două regimuri diferite conținând doze convenționale de cisplatin (trei cure de cisplatin, vinblastină, bleomicină și trei cure de cisplatin, actinomicină D, metotrexat) pentru metastaze solitare în plămâni la spitalul de ramură. Nu a avut antecedente de colită înainte și în timpul chimioterapiei cu doze convenționale. Chimioterapia a indus un răspuns complet tranzitoriu; cu toate acestea, la 4 săptămâni după ultima doză de chimioterapie convențională a fost evidențiată o metastază pulmonară nou dezvoltată cu o creștere a nivelului seric de β-subunitate a gonadotropinei corionice umane. Am ales să folosim HDCT cu salvare autologă cu celule stem din sânge periferic (PBSC) pentru tratamentul acestui caz refractar. Consimțământul în cunoștință de cauză a fost obținut înainte de recoltarea PBSC și HDCT. PBSC au fost colectate de trei ori prin utilizarea Hemonetics V 50 în timpul regenerării măduvei osoase după ultimul ciclu de chimioterapie cu doză convențională. S-a efectuat o stimulare suplimentară cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite recombinant (G-CSF) în doză zilnică de 5 µg/kg. Regimul chimioterapeutic a fost în conformitate cu cel de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), care a constat într-o doză totală de 1500 mg/m2 de carboplatin, 1200 mg/m2 de etoposid și 100 mg/kg de ciclofosfamidă (CPA) într-un ciclu. Carboplatinul și etopozidul au fost administrate în trei doze divizate în zilele -7, -5 și -3. CPA a fost administrată în zilele -5 și -3. Ciprofloxacina 600 mg pe cale orală zilnic și fluconasol 200 mg pe cale orală zilnic au fost administrate ca profilaxie antibacteriană și antifungică începând cu ziua -3. Ulterior, 3,9 × 108 celule/kg de celule mononucleare (1,7 × 106 celule/kg de celule CD34-pozitive numărate cu ajutorul unui citometru în flux Facscan) au fost reinfuzate în ziua 0. În aceeași zi, s-a început perfuzia intravenoasă de G-CSF recombinant în doză zilnică de 5 µg/kg. Numărul de globule albe (WBC) în ziua 0 a fost de 1000/mm3 și pacientul a fost transferat într-o cameră privată cu izolare inversă. Ulterior, numărul de WBC a scăzut la 200/mm3 în ziua 2. În aceeași zi, a început o diaree ușoară, fără anomalii la examenul abdominal. Leucocitopenia severă cu un număr de WBC <500/mm3 a continuat până în ziua 9, așa cum este ilustrat în Fig. 1. Evoluția clinică a pacientului până în ziua 2 a fost aproape satisfăcătoare, cu excepția grețurilor moderate, a pierderii poftei de mâncare și a vărsăturilor ușoare, probabil din cauza medicamentelor anticancerigene. În ziua următoare, pacientul a început să se plângă de dureri abdominale, diaree apoasă masivă și vărsături, cu febră ridicată de peste 39°C. S-a început nutriția parenterală totală și administrarea intravenoasă de panipenem/betamipron, sulfat de amikacină și fluconasol. În ciuda antibioterapiei sistemice, starea sa s-a deteriorat rapid. Existau sunete intestinale diminuate, cu sensibilitate și distensie abdominală generalizată. O radiografie abdominală simplă în ziua 6 a arătat un abdomen aproape lipsit de gaze, cu excepția ansei duodenului, așa cum se arată în Fig. 2. Aceste constatări la radiografia abdominală au fost în contrast puternic cu distensia abdominală marcată relevată de examenul fizic. Ecografia abdominală a evidențiat o îngroșare ecogenă a peretelui colonului, un intestin anecogen plin de lichid și un volum moderat de ascită. S-a pus diagnosticul clinic de ileus adinamic cu enterocolită severă și s-a început administrarea de vancomicină printr-o sondă nazogastrică. Vancomicina sistemică a fost adăugată din ziua următoare. Rezultatele de laborator au arătat dovezi de coagulare intravasculară diseminată și o creștere a nivelului creatininei și bilirubinei serice în următoarele câteva zile. În ziua 9, debitul de urină a scăzut la mai puțin de 30 ml/h. S-a efectuat imediat un tratament antiendotoxină și antișoc, inclusiv hemoperfuzie directă cu fibre legate cu polimixină B (4) și administrarea de steroizi în bolus. În câteva ore de la inițierea terapiei anti-endotoxină, a fost restabilit debitul urinar adecvat. Ulterior, pacientul a păstrat o stare cardiovasculară aproape stabilă. Cu toate acestea, trombocitopenia severă cu hemoragii gastrointestinale a continuat în următoarele 2 săptămâni, ceea ce a necesitat transfuzii repetate de globule roșii și trombocite. Pacientul a continuat să fie febril, dar revenirea la un tranzit intestinal normal a fost confirmată prin examen fizic abdominal și radiografie în ziua 24. Antibioticele au fost întrerupte în ziua 34, iar pacientul a devenit afebril. Pacientul s-a recuperat bine în urma infecției; cu toate acestea, a suferit ulterior o recidivă a cancerului cu metastaze cerebrale și a decedat 5 luni mai târziu.

Toate antibioticele utilizate în cazul de față au fost începute înainte de confirmarea bacteriologică. Organismul specific care a contribuit la septicemie nu este clar, deoarece hemoculturile repetate nu au reușit să detecteze niciun organism. Cultura de scaun la debutul simptomelor a evidențiat levuri, ceea ce a sugerat prezența Candida. Analiza scaunului pentru toxina Clostridium difficile a fost negativă. Două organisme diferite au fost detectate în mod repetat în timpul perioadei febrile, Enterococcus faesium din sucul gastric și Staphylococcus aureus rezistent la meticilină din spută. Ambele tulpini au prezentat o rezistență ridicată la diferite antibiotice, cu excepția vancomicinei.

Discuție

Colita neutropenică este considerată a fi dezvoltată prin mai multe mecanisme, inclusiv suprimarea răspunsului imunitar local sau sistemic, leziuni fizice ale mucoasei intestinale induse de medicamentele anticanceroase și flora intestinală anormală (2). Ettighausen (2) a subliniat că colita neutropenică reprezintă mai degrabă un sindrom patologic decât o boală discretă. Starnes și colab. (5) au folosit termenul enteropatie neutropenică pentru a descrie o afecțiune similară. Caracteristicile patologice ale intestinului afectat includ edemul mucoasei și transmural, hemoragia, ulcerația și necroza mucoasei sau transmurală cu perforație (2). O serie de organisme enterice, inclusiv Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella și Candida, au fost raportate ca organisme patogene în acest sindrom (2,6). Caracteristicile clinice tipice, dar nespecifice, sunt reprezentate de febră, diaree apoasă și dureri abdominale crampoase difuze în contextul unei neutropenii severe. Nu există rezultate specifice de laborator sau radiologice pentru stabilirea unui diagnostic precoce și definitiv. Detectarea îngroșării peretelui colonic prin ecografie abdominală sau tomografie computerizată este considerată a fi utilă pentru a sugera evoluția sindromului (7). Rata de mortalitate raportată este de aproximativ 21-48% într-o analiză recentă. Există încă unele controverse în ceea ce privește managementul colitei neutropenice, și anume terapia conservatoare sau terapia chirurgicală. În general, sângerarea intestinală continuă după recuperarea mielosupresiei și perforația intraperitoneală liberă sunt considerate indicații absolute pentru operație. În cazul de față, am ales terapia conservatoare pe baza motivelor că (1) terapia anti-endotoxină și anti-șocuri a fost eficientă în stabilizarea stării cardiovasculare, (2) nu a existat nicio dovadă de perforație intraperitoneală liberă și (3) ecografia a sugerat că a fost implicată o gamă largă a colonului și a intestinului subțire.

Colita neutropenică a fost raportată pe scară largă ca o complicație a leucemiei și a altor boli hematologice. În schimb, dezvoltarea acestei complicații la pacienții care primesc chimioterapie pentru cancerul solid este rară, existând doar rapoarte sporadice în literatura de specialitate (8-10). Deși a fost utilizat un spectru larg de regimuri de chimioterapie în cazurile de cancer solid, numitorul comun în toate cazurile a fost neutropenia (10). HDCT combinată cu salvarea cu celule stem autologe este una dintre cele mai eficiente terapii de salvare pentru cancerul testicular refractar (1). Rata de remisiune completă durabilă raportată este de aproximativ 10-20%, chiar și pentru cazurile puternic pretratate și recidivante. Cu toate acestea, mielosupresia severă este încă inevitabilă în HDCT, în ciuda îmbunătățirilor recente în ceea ce privește îngrijirea de sprijin (11,12). Complicațiile gastrointestinale, cum ar fi diareea, probabil din cauza leziunilor mucoasei intestinale induse de medicamente, sunt, de asemenea, frecvent întâlnite în HDCT (11,12). În cazul de față, diareea a început în ziua 2 a HDCT (la 5 zile după ultima injecție de medicamente anticanceroase). Deoarece debutul simptomelor gastrointestinale a fost relativ timpuriu, leziunile mucoasei induse de medicamente ar fi putut fi responsabile pentru simptomele timpurii. Cu toate acestea, deteriorarea rapidă ulterioară a stării generale cu dezvoltarea ileusului adinamic nu este de obicei observată în HDCT pentru cancerul testicular. Deși nu s-a putut stabili un diagnostic prin examinare patologică sau tomografie computerizată, caracteristicile clinice au fost compatibile cu cele ale cazurilor raportate în literatura de specialitate. În cazul de față, s-a considerat că colita neutropenică a fost precipitată de mai multe mecanisme, inclusiv leziuni ale mucoasei induse de medicamente, neutropenie severă și infecție oportunistă sub medicație profilactică antibacteriană și antifugară.

În concluzie, cazul de față indică faptul că colita neutropenică poate apărea la pacienții care primesc HDCT pentru cancer solid. Prin urmare, este de așteptat ca frecvența acestei complicații severe să crească pe măsură ce un număr tot mai mare de pacienți cu cancere solide sunt supuși HDCT. Recunoașterea promptă a semnelor predictive, cum ar fi diareea apoasă masivă, apariția ileusului adinamic și îngroșarea peretelui colonului, este esențială pentru gestionarea adecvată a acestei complicații grave.

Abbreviații

• HDCT

  Chimioterapie cu doze mari

• PBSC

  perifederație…celule stem din sângele periferic

• G-CSF

  colonie de granulocite-stimulatoare de colonii de colonii

• CPA

  ciclofosfamidă

• WBC
• WBC

  .

  Celule albe din sânge