Clădirea a fost construită inițial în 1887 ca parte a două clădiri gemene în stil neoclasic construite de Gaetano Koch. A fost transformată într-un hotel de lux la începutul anilor 2000. Noul hotel a fost reproiectat de arhitectul Maurizio Papiri și de designerul Adam D. Tihany. Hotelul înglobează o aripă care a fost construită în 1705 de Papa Clement al XI-lea ca depozit de cereale. Unele ruine ale Băilor lui Dioclețian pot fi văzute prin sticlă în subsol.
Hotelul a făcut parte din lanțul Boscolo Hotels, condus de familia Boscolo, care avea cândva opt hoteluri de 5 stele în Europa. În 2011 a devenit parte din Autograph Collection by Marriott. Gruppo Boscolo a fost achiziționat în 2017 de Värde Partners, iar Boscolo Exedra Roma a fost rebranduit ca Palazzo Naiadi (vechiul nume al pieței) în aprilie 2018, după ce a fost inclus în lanțul hotelier nou lansat The Dedica Anthology. În ianuarie 2020, Covivio, o companie europeană de investiții și dezvoltare, a cumpărat Palazzo Naiadi și alte șapte hoteluri din The Dedica Anthology, anunțând că Palazzo Naiadi va fi membru al NH Collection, care este administrat de NH Hotel Group, cu sediul la Madrid.
La 19 iunie 2013, actorul James Gandolfini a murit la spital după un atac de cord în hotel.
.