Palmitoiletanolamida: Un agent natural antiinflamator propriu organismului, eficient și sigur împotriva gripei și a răcelii comune

Abstract

Palmitoiletanolamida (PEA) este o componentă alimentară cunoscută încă din 1957. PEA este sintetizată și metabolizată în celulele animale prin intermediul unui număr de enzime și exercită o multitudine de funcții fiziologice legate de homeostazia metabolică. Cercetările privind PEA se desfășoară de peste 50 de ani, iar în PubMed sunt menționate peste 350 de lucrări care descriu proprietățile fiziologice ale acestui modulator endogen și profilul său farmacologic și terapeutic. Principalul obiectiv al cercetării PEA, de la lucrările laureatului premiului Nobel Levi-Montalcini în 1993, a fost reprezentat de stările de durere neuropată și de tulburările legate de mastocite. Cu toate acestea, este mai puțin cunoscut faptul că în secolul trecut au fost efectuate și publicate 6 studii clinice pe un total de aproape 4000 de persoane, studiind în mod specific PEA ca terapie pentru gripă și răceală. Acest lucru a fost realizat înainte de clarificarea de către Levi-Montalcini a mecanismului de acțiune al PEA, analizând rolul PEA ca agent antiinflamator. Vom analiza în profunzime aceste studii, deoarece rezultatele susțin eficacitatea și siguranța PEA în gripă și infecții respiratorii.

1. Introducere

Palmitoiletanolamida (PEA) este un component alimentar cunoscut de mai bine de 50 de ani. PEA este sintetizată și metabolizată de diferite tipuri de celule animale și este prezentă și în plante. Ea exercită o multitudine de funcții fiziologice legate de homeostazia metabolică și celulară. PEA a fost identificată încă din anii ’50 ai secolului trecut ca substanță terapeutică cu puternice proprietăți antiinflamatorii. Începând cu 1970, proprietățile antiinflamatorii și alte proprietăți imunomodulatoare ale PEA au fost demonstrate într-o serie de studii clinice dublu-orb controlate cu placebo privind gripa și răceala comună. Rezultatele pozitive au coincis cu utilizarea clinică a PEA în fosta Cehoslovacie sub denumirea comercială Impulsin.

Din 2008, PEA a fost comercializată ca aliment pentru scopuri medicale speciale în Italia și Spania, sub denumirea comercială Normast (Epitech Srl). Recent, a fost introdus un supliment alimentar denumit PeaPure (JP Russell Science Ltd.). În SUA, PEA este în curs de evaluare ca produs nutraceutic pentru sindromul inflamator intestinal (denumire comercială propusă: Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Cercetările asupra PEA au fost efectuate încă de la descoperirea sa și peste 350 de lucrări sunt menționate în PubMed care descriu proprietățile sale fiziologice și rolul de modulator endogen, precum și efectele sale farmacologice și terapeutice. PEA este o substanță terapeutică antiinflamatorie interesantă și ar putea fi, de asemenea, foarte promițătoare pentru tratamentul unei serii de afecțiuni (auto)imune, inclusiv a bolilor inflamatorii intestinale și a bolilor inflamatorii ale SNC. În această lucrare, vom trece în revistă rolul PEA ca agent antiinflamator și ca potențial tratament pentru gripă și răceală comună. Scopul principal este de a evidenția și de a discuta aceste prime descoperiri, inclusiv cele 6 studii dublu-orb în aceste indicații publicate în ultimul secol folosind Impulsin. Deși aproape uitate, aceste descoperiri ar putea oferi noi perspective sau poate chiar opțiuni alternative în lumina dezbaterii intense în jurul eficacității și siguranței oseltamivirului și zanamivirului În lucrarea de față, vom discuta evoluția cunoștințelor privind activitatea antiinflamatoare a PEA și efectele sale în tratamentul infecțiilor respiratorii.

2. Primii ani: Activitatea antiinflamatorie a gălbenușului de ou pe baza unei fracțiuni lipidice

Efectele protectoare și antiinflamatorii ale PEA pot fi urmărite în literatura de specialitate până în 1939 . Bacteriologii americani Coburn și Moore au demonstrat în acel an că hrănirea cu gălbenuș de ou uscat a copiilor defavorizați care locuiau în cartierele sărace ale orașului New York a prevenit reapariția febrei reumatice, în ciuda atacurilor repetate de infecție streptococică hemolitică.

După 1939, Coburn et al. au studiat 30 de copii de la o casă de reumatism convalescentă și au prescris patru gălbenușuri de ou zilnic. Nu s-a făcut nicio altă modificare în dietă și nu s-au administrat medicamente antibacteriene. Douăzeci și doi dintre acești copii au contractat 24 de infecții streptococice de grup A serologic pozitive, dar niciunul nu a prezentat semne clinice de recidive reumatice. Acest lucru a fost în contrast puternic cu experiența anterioară în casa de convalescență unde recidivele reumatice fuseseră frecvent observate în fiecare an .

Subiectiv în 1954, Coburn și colegii au fost, de asemenea, primii care au raportat o fracțiune fosfolipidică preparată din gălbenușul de ou care a arătat activitate antialergică într-un test la cobai .

Factorul antialergic din gălbenușul de ou a fost apoi purificat de Long și Martin în 1956 în așa fel încât a fost clar că acest factor prezenta o similitudine biologică și chimică cu un preparat obținut mai devreme, în 1950, din alune și ceea ce părea a fi o substanță strâns înrudită descrisă ca „lecitină vegetală” .

Anul de naștere al PEA a fost 1957. Kuehl Jr. și colaboratorii au raportat că au reușit să izoleze un factor antiinflamator cristalin din lecitina de soia și l-au identificat ca fiind N-(2-hidroxietil)-palmitamidă . Aceștia au izolat compusul și dintr-o fracțiune fosfolipidică din gălbenușul de ou și din făină de arahide extrasă cu hexan. Produsul obținut a fost testat pozitiv într-un test de anafilaxie articulară pasivă locală la cobai. Atunci când au aplicat procedura lor de izolare la lecitina de soia, au obținut o fracțiune parțial purificată din care factorul omogen a fost obținut prin cristalizare în ciclohexan. Materialul cristalin a avut un punct de topire de 98-99°C și a fost descris ca fiind neutru, optic inactiv și având formula chimică C18H37O2N.

Hidroliza factorului a dus la obținerea de acid palmitic și etanolamină și astfel compusul a fost identificat ca fiind N-(2-hidroxietil)-palmitamidă. Pentru a închide cercul izolării și identificării, Kuehl și colab. au reușit să sintetizeze compusul prin reflux în etanolamină cu acid palmitic, conform unei proceduri bine cunoscute și descrise în literatura chimică de la acea vreme. Kuehl et al. au analizat în continuare activitatea antiinflamatoare a unei serii de derivați ai PEA și au putut dovedi că fracțiunea bazică a moleculei era responsabilă de activitatea antiinflamatoare a acesteia. Natura grupei acide li s-a părut a fi lipsită de importanță, deoarece, pe lângă etanolamina însăși, N-(2-hidroxietil)-lauramida, S-(2-hidroxietil)-salicilamida și N-(2-hidroxietil)-acetamida au avut toate proprietăți antiinflamatorii puternice. Aceste proprietăți farmacologice ale derivaților de etanolamină au părut a fi destul de specifice, deoarece alți omologi nu au prezentat un răspuns biologic în cadrul testului.

3. Efectele protectoare ale „Proto-PEA” în infecțiile streptococice

Coburn s-a dedicat găsirii cauzei și prevenirii febrei reumatice . El și-a prezentat ipoteza că ouăle conțin un factor important de protecție împotriva infecțiilor, în special în febra reumatismală, în 1960, în revista Lancet . El a susținut că(a)alimentația inadecvată face parte dintr-un mediu sărac; (b)copiii cu febră reumatismală nu au de obicei suficiente ouă în alimentație; (c)ieșirea din sărăcie este urmată de o creștere a consumului de ouă și de o scădere a incidenței febrei reumatice; (d)suplimentarea dietei copiilor cu gălbenuș de ou sau cu anumite fracțiuni ale acestuia este urmată de scăderea susceptibilității reumatice; și (e)există o fracțiune de gălbenuș de ou care, în cantități extrem de mici, s-a dovedit a avea o activitate antialergică ridicată la animalele de laborator.

Coburn și-a descris cu lux de amănunte studiile de teren . Unele dintre aceste constatări sunt rezumate mai jos.

În studiul de teren numărul 1, , băieții și fetele reumatice care trăiesc la domiciliu în New York City au primit cu toții hrană îmbogățită cu ouă; nu au fost administrate medicamente profilactice. Șaizeci de copii au avut ouă în plus în timpul lunilor de iarnă și primăvară, iar 29 au servit ca „martori”. Rezultatele au fost următoarele: din cei 29 de copii care au avut o dietă normală (cu multe deficiențe nutriționale), 11 au avut o recidivă. Dintre cei 35 de copii a căror dietă normală a fost îmbogățită cu două ouă pe zi, un sfert de litru de lapte, carne, unt și ulei de ficat de halibut, 3 au avut o recidivă. Dintre cei 25 de copii a căror dietă normală a fost întărită doar cu praf de gălbenuș de ou (echivalentul a șase ouă pe zi), doar 1 a avut o recidivă.

Studiul de teren numărul 2, , a fost un studiu de doi ani asupra efectului administrării de praf de gălbenuș de ou (echivalentul a patru gălbenușuri de ou pe zi) la copiii reumatici timp de trei până la patru săptămâni după ce au dezvoltat faringită streptococică hemolitică (grupa A). În această perioadă nu s-a administrat niciun alt tratament. Rezultatele au fost următoarele: din 28 care au primit suplimentul, numai 1 a prezentat activitate reumatismală proaspătă, în timp ce printre cei 28 de „martori”, care nu au primit niciun supliment, 10 copii au prezentat activitate reumatismală proaspătă.

Studiul de teren numărul 3, , a fost un studiu de un an în care aproximativ 40 de copii reumatici (cu multe deficiențe alimentare) au primit un supliment zilnic numai din fracția proteică din patru gălbenușuri de ou. Rezultatele au fost următoarele: studiul a fost întrerupt din cauza prea multor recidive reumatice.

Studiul de teren numărul 4, , a fost un studiu de patru ani (Chicago, perioada 1952-1956) în care o dietă normală (deficitară din punct de vedere nutrițional) a copiilor reumatici a fost întărită cu material solubil în alcool din gălbenuș de ou (A.S.M. de la Wilson Laboratories). Nu s-au făcut alte modificări în dietele lor inadecvate; nu s-au administrat sulfonamide, antibiotice sau alte medicamente semnificative. Patruzeci și cinci de copii reumatici foarte sensibili au primit acest supliment pe tot parcursul anului școlar, din septembrie până în iulie. S-a consumat echivalentul a 3 gălbenușuri de ou, sub forma unui elixir luat de două ori pe zi. Toți acești copii reumatici, cu excepția unuia, aveau sub 15 ani. Rezultatele au fost următoarele: în urma infecțiilor streptococice se aștepta un minim de 17 crize în rândul lor, dar nu au apărut decât 5.

Coburn a concluzionat că „Datele obținute în aceste condiții diferite, atât la New York, cât și un deceniu mai târziu, la Chicago, s-au dovedit a fi semnificative din punct de vedere statistic”. Cu toate acestea, el însuși a recunoscut că toate studiile au avut slăbiciuni metodologice .

Coburn a discutat diverse descoperiri experimentale din jurul acelei perioade care susțin ideea că există cel puțin o substanță antiinflamatoare prezentă în materialul solubil în alcool al gălbenușului de ou, care nu era prezentă în materialul solubil în proteine sau în acetonă . Activitatea antiinflamatoare a fost confirmată de diferite grupuri, de exemplu, prin măsurarea leziunilor articulare și cutanate, fie prin Arthus, fie prin reacția la tuberculină. S-au folosit diferite modele și toate rezultatele au fost în sprijinul observațiilor lui Coburn. Compusul antiinflamator făcea parte în mod clar din fracțiunea lipidică a oului și nu din fracțiunea apă-proteine.

4. Acceptarea efectelor antiinflamatorii ale PEA

În 1965, activitatea antiinflamatoare a PEA părea să fie deja destul de bine cunoscută în comunitatea științifică. Printre alții, Bachur, de la Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, SUA, și colegii săi s-au referit pe larg la descoperirile lui Kuehl și colab. (1957): „Kuehl et al. au raportat anterior izolarea PEA, ca agent antiinflamator natural, din gălbenușurile de ou. Se știa că PEA este prezentă în natură și că are activitate farmacologică” .

Grupul lui Bachur a analizat conținutul de PEA și a constatat că este prezentă în mai multe țesuturi ale șobolanului și cobaiului. Cantitățile găsite în ficat au fost destul de variabile, dar PEA a fost găsită în mod constant în creier, ficat și țesut muscular și nu a fost detectată în alte țesuturi examinate. Cam în acea perioadă, acțiunea antiinflamatoare a PEA a putut fi demonstrată și într-un model antiinflamator clasic, modelul edemului indus de caragen .

La începutul anilor ’70, efectele modificatoare ale PEA asupra reacțiilor imunologice erau bine stabilite . Perlik și colab. au rezumat că „S-a demonstrat că N-(2-hidroxietil)-palmitamida (PEA) poate reduce intensitatea mai multor procese inflamatorii și imunologice”.

Cu toate acestea, între 1958 și 1969, interesul pentru acest compus a scăzut aparent, deoarece aceiași autori au afirmat că „Recent, interesul pentru proprietățile biologice ale PEA a fost reînviat datorită capacității sale de a crește toleranța nespecifică la mai multe toxine bacteriene.”

5. PEA: antigripal și antigripal

Un nou interes a apărut la sfârșitul anilor ’60, datorită faptului că SPOFA United Pharmaceutical Works a introdus pe piață PEA în comprimate de 300 mg sub denumirea comercială Impulsin pentru tratarea gripei și a răcelii comune. Diferite studii clinice au susținut eficacitatea și siguranța PEA pentru această indicație. Cel mai probabil, PEA din Impulsin nu a fost formulată în mod specific, dar detaliile nu sunt disponibile.

În perioada 1969-1979, au fost publicate rezultatele unui total de 5 studii la adulți și un studiu la copii. Toate acestea au fost dublu-orbite și controlate cu placebo.

În lucrarea din 1974 a lui Masek și colab. au fost descrise primele două studii controlate dublu-orb cu un total de 1344 de subiecți sănătoși randomizați (vezi tabelul 1: Masek 1972a și Masek 1972b). Au existat în total 40 de abandonuri în timpul studiilor, ceea ce înseamnă că 1304 subiecți au finalizat studiile. Scopul acestor două studii a fost de a evalua eficacitatea profilactică și de tratament a Impulsinului în infecțiile tractului respirator superior. Ambele studii s-au încheiat în februarie 1973 .

Primul studiu (Masek 1972a) a fost un studiu de tratament; 468 de angajați ai fabricii de automobile Skoda au fost randomizați în acest studiu; dintre aceștia, 444 au fost completatori, disponibili pentru analiză. Angajații trebuiau să înregistreze următoarele simptome: temperatură de 37,5°C sau mai mare, dureri de cap, dureri de gât, mialgie, congestie sau secreții nazale, tuse productivă sau uscată, stare de rău și oboseală și trebuiau să aibă o impresie clară că sunt bolnavi. Dozajul a fost de 600 mg Impulsin de trei ori pe zi pe parcursul a 12 zile (doza zilnică totală 1800 mg PEA).

Cel de-al doilea studiu a fost un studiu profilactic; au fost incluși 918 voluntari cu vârste cuprinse între 18 și 20 de ani dintr-o unitate militară, iar 899 au finalizat perioada de studiu. În acest studiu, personalul medical a înregistrat plângerile pe parcursul unei perioade de 8 săptămâni. Schema de tratament a fost de 600 mg PEA de trei ori pe zi în primele 3 săptămâni, după care a început o fază de continuare bazată pe o singură doză de 600 mg o dată pe zi timp de 6 săptămâni.

Rezultatele primului studiu au arătat că pacienții care au primit PEA au avut un număr mai mic de episoade de febră, cefalee și dureri de gât, comparativ cu pacienții cu placebo (18 față de 33). PEA a avut un efect mai mic asupra simptomelor precum înfundarea nazală, secrețiile și tusea. Episoadele de febră și durere au fost reduse semnificativ cu 45,5% în grupul PEA, comparativ cu grupul placebo (). Efectul benefic al PEA a fost evident începând cu a doua săptămână a studiului. Numărul total de zile de boală a fost, de asemenea, redus semnificativ în grupul PEA. În studiul profilactic, Masek 1972b, incidența bolii în grupul PEA a fost cu 40% mai mică în săptămâna 6 și cu 32% mai mică în săptămâna 8, comparativ cu placebo ().

Pentru a verifica concluziile, au fost efectuate încă 3 studii la soldați. Soldații au fost selectați deoarece erau cazați aproape unii de alții. În perioada 1973-1975, aceste noi studii au fost inițiate (Kahlich 1973, 1974 și 1975 în tabelul 1), iar rezultatele au fost raportate în 1979 de Kahlich și colab. . Datorită efectelor pozitive, s-a considerat că nu este etic să se randomizeze 1 : 1 și, în ultimele două studii, a fost selectat un program de randomizare diferit, pentru a doza majoritatea voluntarilor cu Impulsin (2 : 1). Autorii au comparat incidența punctelor finale clinice și titrurile de virus gripal între ambele grupuri PEA și placebo. În toate cele trei studii, soldații din grupul PEA au avut semnificativ mai puține simptome și au fost diagnosticați mai rar ca fiind bolnavi de gripă (a se vedea tabelul 1).

Evaluarea rezultatelor în funcție de morbiditate, indiferent de etiologie, a arătat o reducere semnificativă a bolilor respiratorii acute (ARD) după administrarea de PEA. În studiul din 1973 (901 voluntari), 22,7% din cazurile de ARD au fost găsite în grupul PEA, comparativ cu 34,4% în grupul placebo (). Valorile relevante în studiul din 1974 (610 voluntari) au fost de 19,7% și 40,7% (), iar în studiul din 1975 (353 voluntari) de 10,6% și 28,8% () .

În toate studiile, Kahlich et al. au studiat serologia pentru a documenta tulpinile gripale. Codurile acestor tulpini sunt descrise mai jos; cu toate acestea, nomenclatura este învechită. O creștere de patru ori a titrului de anticorpi a fost considerată drept dovadă a infecției.

În studiul din 1973, serul a fost obținut de la 358 de persoane. 6,9% dintre subiecți au prezentat gripă A 2 E în grupul PEA și 18,7% dintre subiecții din grupul placebo (). Rata de manifestare (MR), care exprimă proporția de persoane bolnave din totalul subiecților sensibili cu infecție dovedită serologic, a fost de 15,4% în grupul PEA și de 44,9% în grupul placebo ().

În studiul din 1974, au fost analizate serurile a 108 subiecți. În grupul PEA, 3,8% dintre subiecți au suferit de gripă B Hong-Kong și 21,4% dintre subiecții din grupul placebo (). MR a fost de 14,3% în grupul PEA și de 57,1% în grupul placebo ().

În studiul din 1975, cu serul recoltat de la 212 subiecți, doar 4,3% dintre subiecții din grupul PEA au avut gripă A Port Chalmers și 7% dintre subiecții din grupul placebo (diferență nesemnificativă). Rata de incidență a gripei A 2 Anglia a fost de 15,4% în grupul PEA și de 44,9% în grupul placebo ().

Toate aceste studii clinice au indicat în aceeași direcție că PEA are efecte terapeutice clare în infecțiile respiratorii, poate fi utilizată ca profilaxie a gripei și este sigură în utilizarea sa. Efectele secundare nu au fost raportate, iar Kahlich et al. au declarat în mod explicit că „Nu au fost înregistrate efecte secundare după mai mulți ani de testare clinică a Impulsinului în comunitățile militare și civile”. Kahlich et al. au subliniat, de asemenea, că efectele PEA au un avantaj clar față de vaccinuri și compuși antivirali, cum ar fi amantadina, datorită echilibrului optim între eficacitatea și efectele secundare ale PEA. Aceștia au afirmat, de asemenea, că ușurința de aplicare a PEA oferă posibilitatea de a avea un răspuns terapeutic rapid pregătit în cazul unei epidemii de gripă, în special în cazul unei neconcordanțe între tulpinile circulante și recomandările OMS.

Un ultim studiu controlat cu placebo cu PEA la copii cu vârste cuprinse între 11 și 15 ani, examinând incidența infecțiilor acute ale tractului respirator, a fost efectuat în ianuarie 1976 . Au fost incluși 457 de copii care au fost împărțiți în 2 grupe; 64 de copii au renunțat. În grupul PEA, au finalizat studiul 169 de copii care au primit 300 mg PEA de 2 ori pe zi cu un interval de 6 ore. Grupul placebo a inclus 224 de copii care au primit 2 comprimate placebo urmând același regim ca și grupul PEA.

S-au prelevat probe de sânge înainte de studiu și 8 săptămâni mai târziu la 65% din toți copiii. După 8 săptămâni, copiii tratați cu PEA au avut cu 15,7% mai puține infecții acute ale tractului respirator decât cei din grupul de control. La copiii cu vârsta cuprinsă între 11 și 13 ani, diferența a fost și mai pronunțată: 25,5%. Din cauza duratei scurte a administrării PEA și a absenței gripei epidemice în timpul perioadei de testare, diferențele dintre cele două grupuri nu au fost foarte mari și, prin urmare, nu s-a ajuns la o semnificație.

În total, în perioada 1972-1977, în total 3627 de pacienți și voluntari au participat la 6 studii diferite dublu-orb controlate cu placebo, dintre care 1937 au primit PEA până la 1800 mg/zi. Nu au fost raportate efecte secundare relevante și în special studiile efectuate în timpul sezonului gripal au demonstrat un efect de tratament, precum și un efect profilactic. Ultimul studiu efectuat la copii nu a fost semnificativ datorită faptului că în timpul perioadei de studiu nu a avut loc nicio epidemie de gripă.

6. PEA: Acțiuni antiinflamatorii și mecanismul său de acțiune prin agonismul PPAR-Alfa și alte ținte

De un deceniu încoace, s-a constatat că NAE, atât sub formă de amide grase saturate (cum ar fi PEA), cât și sub formă de forme polinesaturate, joacă un rol fiziologic important în modularea reacțiilor imune într-o serie de tulburări autoimune prin intermediul mai multor receptori diferiți. De exemplu, boala celiacă este o afecțiune autoimună a intestinului subțire cauzată de o reacție la gliadină, o proteină de gluten care se găsește în grâu. Cel mai probabil, endocannabinoizii joacă aici un rol important de modulare . Concentrațiile de anandamidă și PEA în boala celiacă au fost semnificativ crescute (100% și 90%, respectiv) în timpul fazei active, la fel ca și numărul de receptori CB1. Nivelurile au revenit la normal după remisiune cu o dietă fără gluten . Acest lucru poate fi interpretat în mod clar ca fiind activarea unui mecanism de autoreparare.

Într-un studiu elegant privind activitățile antiinflamatoare și pro-apoptotice ale anandamidei, s-a demonstrat că aceasta poate inhiba activarea NF-κB indusă de factorul de necroză tumorală-α . Activitatea inhibitoare a NF-κB a anandamidei a fost independentă de CB1 și CB2. Relațiile structură-activitate au demonstrat că analogii cu grupări acil grase saturate au fost mai activi decât analogii nesaturați. Aciletanolamidele saturate, cum ar fi PEA, oferă, prin urmare, o nouă oportunitate de a modifica inflamația cronică în tulburările autoimune.

Pentru o lungă perioadă de timp după prima descriere a PEA, mecanismul său de acțiune a rămas nerezolvat, iar acest lucru a dus la o slăbire a interesului pentru compus după setul de publicații privind eficacitatea și siguranța PEA în infecțiile respiratorii și gripa (în perioada 1970-1980). Un nou interes pentru mecanismul de acțiune al PEA a apărut abia după activitatea profesorului Rita Levi-Montalcini, laureat al premiului Nobel, care a publicat o lucrare fundamentală în 1993, deschizând ușa către o nouă înțelegere a acțiunilor antiinflamatoare și analgezice ale PEA . Începând cu lucrarea ei, a devenit clar că PEA reglează multe procese fiziopatologice, iar de atunci s-a constatat că PEA este eficientă într-o serie de modele animale pentru inflamație, neuroinflamare, neurotoxicitate și durere cronică. Levi-Montalcini a evidențiat importanța activării cascadelor inflamatorii prin activarea celulelor neuronale, cum ar fi mastocitele . PEA reduce migrarea și degranularea mastocitelor și reduce supraactivarea patologică a acestor celule . Mastocitele trec de la fenotipuri imune activate la fenotipuri de repaus sub influența PEA. PEA reduce și mai mult activitatea enzimelor proinflamatorii, a ciclooxigenazei și a sintazelor endoteliale și inductibile ale oxidului nitric. PEA are un număr suplimentar de alte proprietăți farmacologice și fiziologice, cum ar fi afinitatea sa pentru noii receptori orfani canabinoizi orfani GPR55 și GPR119 și pentru receptorul vanilloid TRPV1, precum și pentru receptorul nuclear activat de proliferatorul peroxisomal-α (PPAR-α) . Acestea sunt probabil cele mai relevante mecanisme de acțiune ale PEA legate de imunopatologie.

7. Metabolismul PEA

7.1. Sinteză

În organism, PEA este sintetizată din acidul palmitic (C16:0), care este cel mai comun acid gras la animale și un produs al sintezei normale a acizilor grași. Acidul palmitic este prezent, de asemenea, în multe produse alimentare, inclusiv în uleiul de palmier, carne, brânzeturi, unt și produse lactate. Sinteza de PEA are loc în membranele diferitelor tipuri de celule și implică diferite etape și căi parțial paralele. Cea mai studiată cale trece prin N-palmitoil-fosfatidil-etanolamina, care aparține clasei N-acetilfosfatidiletanolaminelor (NAPE). NAPE, în general, sunt prezente în membranele fosfolipidice și funcționează ca precursori stabili și sursă a NAE-urilor respective. Acidul palmitic este încorporat din poziția sn-1 a unui fosfolipid donator, cum ar fi fosfatidilcolina, și transferat la un fosfolipid etanolamină, de exemplu, fosfatidiletanolamina, care este catalizată de o N-acetiltransferază dependentă de Ca2+ . Apoi, PEA liberă poate fi generată de o fosfolipază D care hidrolizează NAPE (NAPE-PLD). Cu toate acestea, studii recente demonstrează, de asemenea, prezența unor căi în mai multe etape independente de NAPE-PLD pentru a forma NAE din NAPE .

O cale alternativă implică formarea de NAE din fosfolipidele fosfolipidice de tip etanolamină plasmalogenată N-acetilată (N-acetil-plasmeniletanolamină) atât prin căi dependente cât și independente de NAPE-PLD . În general, se consideră că modelele tisulare de NAE reflectă disponibilitatea locală a acizilor grași precursori ai acestora în membranele fosfolipidice, care sunt, printre altele, legate de regimul alimentar . Cu toate acestea, în cazul PEA, nivelurile tisulare nu par să fie aproape deloc influențate de variația aportului de acizi grași din alimentație, cu excepția intestinului subțire, unde grăsimile din alimentație determină o scădere a nivelurilor de PEA și a altor NAE . Mai multe studii indică faptul că nivelurile de PEA liberă cresc în timpul inflamației . Concentrațiile de PEA în țesuturi și plasmă au fost publicate în diverse lucrări, așa cum au fost analizate recent de . La om, concentrațiile plasmatice de PEA sunt supuse unor variații considerabile în timpul zilei .

7.2. Descompunere

Ca și în cazul altor NEA, PEA endogenă este produsă la cerere și acționează local. Nivelurile tisulare sunt strict reglementate printr-un echilibru între sinteză și degradare. Enzima principală de degradare este hidrolaza amidelor de acizi grași (FAAH, cunoscută în prezent și sub numele de FAAH-1), localizată în reticulul endoplasmatic . O a doua enzimă FAAH, numită în prezent FAAH-2, a fost descoperită la om, localizată pe picăturile lipidice citoplasmatice . Recent, a fost identificată o a treia enzimă de hidroliză a NAE, N-acetil etanolamina-amidaza acidă hidrolizantă (NAAA) . În citosol, proteinele de legare a acizilor grași și proteinele de șoc termic pot servi ca purtători pentru PEA către enzimele lor de degradare .

8. Activitatea antigripală a PEA: Scăderea citokinelor proinflamatorii

După o infecție cu virusul gripal, sistemul imunitar reacționează printr-o producție crescută de multe citokine-patron. Un tipar este legat de un răspuns proinflamator și un al doilea de un răspuns antiviral. Infecțiile cu viruși gripali virulenți împreună cu o producție aberantă și excesivă de citokine sunt legate de o morbiditate și o mortalitate crescute . Producția crescută de citokine inflamatorii specifice, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF)-α, interleukina- (IL-) 1, IL-6 și IL-10, este caracteristică în timpul unei infecții gripale . Virușii mai virulenți sunt, de asemenea, asociați cu o inducție rapidă și susținută a citokinelor inflamatorii și se consideră că o astfel de dereglare timpurie a răspunsului gazdei contribuie la gravitatea și rezultatul infecției . Producția crescută de citokine proinflamatorii, hipercitochinemia, este, astfel, un actor clar în evoluția bolii și în decesul pacienților infectați cu virusuri gripale . Recent, s-a demonstrat că nivelurile foarte ridicate de IL-6 și IL-10 serice la pacienții cu A (H1N1) pot duce, de asemenea, la progresia bolii .

Hiperinducția hiperactivă și nefuncțională a citokinelor proinflamatorii ar putea, prin urmare, să joace un rol-cheie în simptomatologie și poate duce la creșterea morbidității și mortalității. PEA este cunoscută pe scară largă pentru activitatea sa antiinflamatorie și, până în prezent, mai mult de 60 de lucrări indexate în PubMed discută această proprietate a PEA. Acțiunea sa inhibitorie asupra secreției de TNF-alfa este suficient de bine documentată . Dar PEA are un efect modulator mult mai larg asupra interleukinelor. De exemplu, s-a demonstrat recent că PEA atenuează semnificativ gradul de leziune și inflamație intestinală și inhibă producția de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-1β), expresia moleculelor de aderență (ICAM-1, P-selectină) și expresia NF-κB . PEA reduce, de asemenea, în mod semnificativ inflamația cauzată de leziunea de ischemie-reperfuzie, o stare patologică caracterizată de o puternică intensificare a cascadei de interleukine . Deoarece PEA reduce o serie de citokine proinflamatorii, acesta ar putea foarte bine să fie motivul pentru scăderea simptomatologiei gripei și a răcelii comune la persoanele tratate cu PEA.

9. Concluzii și perspectivă terapeutică

În ultimii 50 de ani au fost menționate în PubMed peste 350 de lucrări care descriu proprietățile fiziologice ale PEA și profilul său farmacologic și terapeutic. PEA are un spectru larg de ținte biologice și molecule-țintă, printre care se numără PPAR-alfa, TRPV1 și receptorii orfani, cum ar fi GPR-55.

Această analiză privind rolul PEA ca agent antiinflamator și ca agent terapeutic pentru gripă și răceală comună discută 6 studii clinice la un total de aproape 4000 de pacienți și voluntari în care s-a demonstrat eficacitatea și siguranța PEA pentru tratamentul în aceste indicații. În plus, de la concentrarea asupra inflamației respiratorii și a gripei între 1971 și 1980, PEA a fost, de asemenea, testată pe scară largă într-o mare varietate de modele animale pentru o serie de alte indicații, cum ar fi durerea neuropată centrală și periferică, durerea în osteoartrită, leziuni cerebrale traumatice, scleroza multiplă, scleroza laterală amiotrofică, boala Alzheimer, boala intestinului iritabil, cistita interstițială și alte stări de durere viscerală. În mod constant, intervalul de doze eficiente a fost cuprins între 10 și 30 mg PEA/kg de greutate corporală . De la lucrările lui Levi-Montalcini din anii ’90 ai secolului al XX-lea, au fost raportate rezultatele a aproximativ 40 de studii clinice în durerea cronică. Cu toate acestea, majoritatea acestor rezultate au fost raportate în reviste medicale italiene și spaniole . Începând cu 2008, un număr tot mai mare de date clinice au fost raportate în literatura de specialitate din limba engleză, iar rezultatele susțin utilizarea acestuia în indicații precum durerea sciatică și tulburările de durere neuropată asociate. Deoarece PEA joacă în mod clar un rol fundamental ca precursor lipidic modulator protector și reparator, rolul său clinic este în prezent evaluat în continuare într-o varietate de afecțiuni, cum ar fi tulburările inflamatorii intestinale, durerea neuropată centrală în afecțiunile măduvei spinării, diverse afecțiuni oculare, cum ar fi glaucomul și afecțiunile degenerative ale retinei, scleroza multiplă, scleroza laterală amiotrofică și boala Alzheimer.

Datorită rezultatelor celor 6 studii clinice în gripă și răceală comună, văzute în contextul criticilor serioase privind eficacitatea și siguranța oseltamivirului și zanamivirului, PEA ar trebui să fie reconsiderată de către clinicieni ca o nouă modalitate de tratament pentru gripă și infecții respiratorii, datorită eficacității sale documentate și, mai ales, datorită profilului său foarte benign de efecte secundare. În plus, se știe că oseltamivirul și zanamivirul induc rezistență; PEA are o probabilitate foarte scăzută de a induce rezistență datorită mecanismului său de acțiune. În cele din urmă, ușurința de aplicare a PEA oferă posibilitatea de a avea un răspuns terapeutic rapid pregătit în cazul unei epidemii de gripă, în special în cazul unei neconcordanțe între tulpinile circulante și recomandările OMS.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.