Deconectarea dintre severitatea hipoxemiei și disconfortul respirator relativ ușor raportat de pacienții COVID-19 contrastează cu experiența medicilor care tratează de obicei pacienți în stare critică cu insuficiență respiratorie. Guan a raportat dispnee la doar 18,7% din cei 1099 de pacienți COVID-19 spitalizați, în ciuda rapoartelor scăzute PaO2/FiO2, a tomografiilor computerizate anormale (86%) și a necesității frecvente de oxigen suplimentar (41%) . Hipoxemia fericită sau silențioasă nu este observată exclusiv în COVID-19, ci poate apărea, de asemenea, la pacienții cu atelectazie, șunt intrapulmonar (de exemplu, malformații arterio-venoase) sau șunt intracardiac de la dreapta la stânga. Caracterul adecvat al schimbului de gaze este determinat în primul rând de echilibrul dintre ventilația pulmonară și fluxul sanguin capilar, denumit potrivire ventilație/perfuzie (V/Q) . În faza inițială a COVID-19, mai multe mecanisme contribuie la dezvoltarea hipoxemiei arteriale (a se vedea Fig. 2), fără o creștere concomitentă a muncii respiratorii. Poate apărea o deteriorare clinică rapidă.
Mecanismele hipoxemiei în COVID-19
Schimbări ale curbei de disociere a oxihemoglobinei
Saturația de oxigen măsurată prin pulsoximetrie (SpO2) este adesea utilizată pentru a detecta hipoxemia. Cu toate acestea, SpO2 trebuie interpretată cu prudență în COVID-19. Curba de disociere a oxihemoglobinei de formă sigmoidă pare să se deplaseze spre stânga, din cauza alcalozei respiratorii induse (scăderea PaCO2) din cauza tahipneei și hiperpneei determinate de hipoxemie. În timpul perioadelor hipocapnice, afinitatea hemoglobinei pentru oxigen și, prin urmare, saturația de oxigen crește pentru un anumit grad de PaO2, explicând de ce SpO2 poate fi bine conservată în fața unei PaO2 profund scăzute . Această constatare se observă, de asemenea, în hipoxemia de mare altitudine, în care hipocapnia modifică semnificativ curba de disociere oxigen-hemoglobină și îmbunătățește saturația oxigenului în sânge . Ecuația gazului alveolar prevede, de asemenea, că hiperventilația și scăderea rezultată a presiunii parțiale alveolare a dioxidului de carbon duce la o creștere a presiunii parțiale alveolare a oxigenului și, în cele din urmă, duce la o creștere a SpO2 .
Ar putea exista, de asemenea, o explicație biologică pentru deplasarea spre stânga a curbei la COVID-19. Liu et al. au avansat ipoteze privind interacțiunea virală directă cu grupul heme al hemoglobinei. Conform acestei teorii, nivelurile serice de heme cresc în COVID-19 împreună cu ionii de fier dăunători (Fe3+) care provoacă inflamație și moarte celulară (ferroptoză). Acest lucru duce la producerea unor cantități mari de feritină serică pentru a lega acești fieri liberi în scopul de a reduce leziunile tisulare . În concluzie, SpO2 trebuie interpretată în lumina prezenței hiperventilației (tahipnee, PaCO2 scăzută) și, dacă este posibil, a PaO2 prin puncție arterială. Măsurarea gradientului dintre oxigenul alveolar și cel arterial (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 la nivelul mării) și raportarea acestei valori la vârstă și la oxigenul suplimentar (vârstă/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) în mmHg) poate fi revelatoare. Acest lucru poate fi realizat rapid cu ajutorul unei aplicații pentru smartphone . Gradientul P(A-a)O2 este crescut fie prin nepotrivire V/Q, fie prin șunt intrapulmonar. Hipoxemia datorată nepotrivirii V/Q poate fi ușor corectată prin oxigenoterapie suplimentară, în timp ce șunturile pulmonare au un răspuns slab la oxigenoterapie .
Cauzele hipoxemiei în COVID-19
Shunting intrapulmonar
Hipoxemia arterială precoce în infecția cu SARS-CoV-2 este cauzată în primul rând de nepotrivirea V/Q și, astfel, de persistența fluxului sanguin arterial pulmonar către alveolele neventilate, reflectată de o creștere marcantă a gradientului P(A-a)O2. Infecția duce la un edem interstițial local modest, localizat în special la interfața dintre structurile pulmonare cu proprietăți elastice diferite, unde se concentrează stresul și deformarea . Din cauza edemului pulmonar crescut (care duce la opacitate și consolidare pe imagistica toracică), a pierderii surfactantului și a presiunii suprapuse, are loc colapsul alveolar și o fracțiune substanțială din debitul cardiac perfuzează țesutul pulmonar neaerat, ceea ce duce la șunt intrapulmonar . După cum s-a discutat anterior, volumul curent crește în timpul evoluției bolii, ceea ce duce la creșterea presiunii intratoracice inspiratorii negative. Aceasta din urmă, în combinație cu permeabilitatea crescută a plămânilor datorată inflamației, va duce în cele din urmă la edem progresiv, la inundarea alveolelor și la leziuni pulmonare autoprovocate de pacient (P-SILI), așa cum a fost descrisă pentru prima dată de Barach în 1938 . În timp, edemul crescut va spori și mai mult greutatea plămânilor, colapsul alveolar și atelectazia dependentă, ceea ce va duce la creșterea progresivă a fracției de șunt și la un declin suplimentar al oxigenării care nu poate fi corectat complet prin creșterea FiO2.
Pierderea reglării perfuziei pulmonare
Persistența fluxului sanguin pulmonar ridicat către alveolele pulmonare neaerate pare să fie cauzată de eșecul relativ al mecanismului de vasoconstricție pulmonară hipoxică (constricția arterelor intrapulmonare mici ca răspuns la hipoxia alveolară) în timpul infecției cu SARS-CoV-2, așa cum a fost ilustrat recent de Lang et al. folosind CT cu dublă energie . Rămâne de investigat dacă acest din urmă mecanism este declanșat doar de eliberarea de prostaglandine vasodilatatoare endogene, bradikinină și citokine asociate cu procesul inflamator sau și de alte mecanisme încă nedefinite . Vasoplegia pare să fie, de asemenea, influentă în pierderea reglării perfuziei pulmonare, posibil indusă de stresul de forfecare la interfețele dintre structurile pulmonare, ca parte a spectrului P-SILI . Mai mult, dereglarea sistemului renină-angiotensină (SRA) contribuie la fiziopatologia COVID-19 . Enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) este principalul receptor funcțional utilizat de SARS-CoV-2 pentru intrarea în celule, ceea ce implică internalizarea ACE2 . ACE2 convertește angiotensina II (Ang II) în angiotensina 1-7 (Ang 1-7) și este, de asemenea, importantă pentru degradarea bradikininei. Prin urmare, nivelurile diminuate de ACE2 conduc la o creștere a Ang II, mediind vasoconstricția pulmonară prin agonismul la nivelul receptorului Ang II, în timp ce Ang 1-7 se opune acțiunilor Ang II . Recent, Liu și colab. au arătat că nivelurile serice de Ang II au fost asociate liniar cu încărcătura virală și leziunile pulmonare la COVID-19 .
Microtrombi intravasculari
Leziunea endotelială apare ca un semn distinctiv central al patogenezei COVID-19, iar virusul citopatic poate infecta direct celulele endoteliale capilare pulmonare care exprimă ACE2 . Microtrombii intravasculari sunt rezultatul net al unui dezechilibru între activitatea procoagulantă și cea fibrinolitică în prezența inflamației acute și a leziunilor endoteliale . Activitatea procoagulantă ar putea rezulta din activarea coagulării mediată de sistemul complementului, similară cu unele forme de microangiopatie trombotică (TMA), sau ar putea fi cauzată de inhibarea activării plasminogenului și a fibrinolizei prin creșterea activității inhibitorului activatorului de plasminogen (PAI-1 și -2), care sunt induse ca proteine de fază acută sub influența IL-6. Coagularea intravasculară difuză (CID) este, de asemenea, observată la pacienții cu COVID-19 severă, mediată prin eliberarea endotelială a factorului tisular și activarea factorului de coagulare VII și XI. Mulți pacienți cu COVID-19 dezvoltă D-dimeri crescuți, sugerând formarea de cheaguri de sânge. Nivelurile de D-dimeri la admitere sunt utilizate pentru a prezice mortalitatea intraspitalicească în cazul COVID-19, iar CID se prezintă mult mai frecvent (71%) la pacienții cu COVID-19 cu un prognostic sumbru, față de numai 0,6% dintre supraviețuitori . Autopsia plămânilor după o boală severă a arătat depuneri de fibrină, leziuni alveolare difuze, îngroșarea pereților vasculari și apariția frecventă a microtrombilor bogați în complement care ocolesc capilarele pulmonare și a trombilor mai mari care cauzează tromboza și embolia arterelor pulmonare . Starea hipercoagulabilă duce la o deteriorare suplimentară a nepotrivirii V/Q și la deteriorarea țesutului pulmonar. Mai mult, coagularea este, de asemenea, modulată de activarea proteinei C reactive și de activarea complementului care rezultă și de sinteza hepatică a fibrinogenului ca proteină de fază acută în COVID-19 .
Capacitatea de difuzie afectată
Capacitatea de difuzie pulmonară (DLCO) poate fi afectată, deși defectele pure de difuzie sunt rareori o cauză pentru creșterea gradientului P(A-a)O2 în repaus . SARS-CoV-2 se propagă în interiorul celulelor alveolare de tip II, unde un număr mare de particule virale vor fi produse și eliberate, urmate de distrugerea mediată de răspunsul imunitar a celulelor infectate (piroptoză legată de virus) . Pierderea celulelor epiteliale alveolare și o stare pro-coagulantă fac ca membrana bazală denudată să fie acoperită cu resturi, constând din fibrină, celule moarte și produse de activare a complementului, denumite colectiv membrane hialine . În cazul unui exercițiu incremental și în fața vasoconstricției hipoxice absente în COVID-19, o circulație pulmonară hiperdinamică ar putea să nu permită suficient timp pentru ca globulele roșii să își echilibreze absorbția de oxigen. Prin urmare, la COVID-19 ar putea apărea o limitare a difuziei, ceea ce ar putea duce la un gradient P(A-a)O2 ridicat și la hipoxemie arterială indusă de efort (EIAH). Recent, Xiaoneng Mo et al. au confirmat o scădere a DLCO la pacienții cu COVID-19 în momentul externării. Prevalența afectării capacității de difuzie a fost legată de severitatea bolii, respectiv 30,4% în cazul bolii ușoare, 42,4% în cazul pneumoniei și 84,2% în cazul pneumoniei severe . Sunt necesare studii pe termen lung pentru a stabili dacă aceste deficite sunt persistente, așa cum s-a observat în cazul MERS, unde 37% dintre supraviețuitorii MERS au prezentat încă o afectare a DLCO .
Prezervarea mecanicii pulmonare
Schema prezentată în paragrafele anterioare clarifică în mare măsură disocierea dintre severitatea hipoxemiei în COVID-19 și mecanica pulmonară relativ bine conservată. Anomaliile schimbului de gaze la unii pacienți cu COVID-19 apar mai devreme decât creșterile sarcinilor mecanice . În timpul primelor zile de infecție, nu există o rezistență crescută a căilor respiratorii și, probabil, nu există o ventilație crescută a spațiului mort anatomic sau fiziologic. Efortul respirator rămâne, de asemenea, destul de scăzut, deoarece complianța pulmonară este normală la mulți pacienți fără boli pulmonare preexistente. După cum au arătat recent Gattinoni et al. într-o cohortă de 16 pacienți în stare critică, valorile relativ normale pentru complianța sistemului respirator (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) au mers mână în mână cu o fracție de șunt dramatic crescută de 0,50 ± 0,11 . O discrepanță atât de mare este foarte neobișnuită pentru majoritatea formelor de afecțiuni care duc la leziuni pulmonare acute și SDRA . O complianță relativ ridicată indică un volum gazos pulmonar bine conservat și explică în parte absența dispneei la începutul evoluției bolii . În schimb, Ziehr și colab. au descris o complianță scăzută și o prezentare uniformă în concordanță cu definiția de la Berlin pentru SDRA într-o cohortă de pacienți COVID-19 . De remarcat faptul că pacienții aflați sub ventilație mecanică au cea mai mare severitate COVID-19 și, prin urmare, probabil cea mai scăzută complianță a sistemului respirator. Este posibil ca dispneea în sine să fi precipitat ventilația mecanică, iar aceasta din urmă poate fi un marker surogat pentru complianța scăzută în COVID-19 . Înțelegerea mecanicii respiratorii întâlnite în COVID-19 va continua să evolueze pe măsură ce vor fi raportate noi cercetări.
Deteriorare rapidă
Tachipneea, hiperpneea și oxigenarea alterată determinate de hipoxemie prezic deteriorarea clinică indusă fie de severitatea bolii și/sau de răspunsul gazdei și/sau de managementul suboptimal . Pe măsură ce boala progresează, spațiile aeriene mai consolidate nu se umflă la fel de ușor la presiuni transpulmonare mai mari. Pierderea de volum este proporțional mai mare la volume pulmonare mai mari. Această pierdere de volum reduce complianța pulmonară totală și crește munca de respirație . Există, de asemenea, dovezi conform cărora complianța dinamică a plămânului rămas ventilat este redusă în cazul pneumoniei SARS-CoV-2 (așa cum se observă în cazul pneumoniei pneumococice), cel mai probabil printr-o reducere a activității surfactantului, ceea ce crește și mai mult munca de respirație . Spațiul mort fiziologic este, de asemenea, în creștere din cauza fluxului sanguin redus cauzat de trombi intravasculari. Este important faptul că anxietatea resimțită de pacienții COVID-19 afectează, de asemenea, feedback-ul cortical către centrii respiratori. În consecință, pe măsură ce boala progresează, dispneea devine tot mai evidentă.
.