Studii clinice care utilizează terapia combinată pentru managementul edemului
După cum s-a menționat mai sus, albumina a fost utilizată pentru a îmbunătăți edemul la pacienții cu sindrom nefrotic, în plus față de diuretice . Cu toate acestea, ameliorarea edemului nu a fost observată la toți pacienții. De asemenea, așa cum s-a menționat mai sus, eșecul de a observa o ameliorare a edemelor doar cu diuretice a fost atribuit rezistenței la diuretice. Aceste observații i-au determinat pe Inoue și colegii săi să evalueze eficacitatea terapiei combinate la șobolanii analbuminemici și la pacienții hipoalbuminemici. Acești cercetători au demonstrat o creștere semnificativă a debitului urinar la șobolanii analbuminemici atunci când furosemidul și o cantitate echimolară de albumină au fost administrate împreună, în comparație cu furosemidul sau cu albumina singură. În schimb, excreția fracționată de furosemid a fost semnificativ mai mică la șobolanii analbuminemici comparativ cu șobolanii normali atunci când furosemidul a fost administrat singur, ceea ce sugerează difuzia furosemidului în diferite țesuturi. Această distribuție în țesuturi a fost diminuată atunci când furosemidul a fost combinat cu albumină, cu scăderea rezultată a excreției de furosemid.
Inoue și colab. au raportat, de asemenea, rezultate similare la subiecți umani cu hipoalbuminemie datorată unei varietăți de cauze, inclusiv ciroză și insuficiență renală cronică. Combinația de albumină și furosemid a produs o creștere a debitului urinar variind între 31-245 ml/h în comparație cu furosemidul sau albumina singură. Efectul maxim a fost observat la o oră după administrare, cu efect diminuat ulterior. Acest studiu a sugerat că administrarea de albumină la pacienții analbuminemici sau hipoalbuminemici determină legarea furosemidului de albumină și livrarea acestui complex către tubul proximal pentru secreția de furosemid în lumenul tubular. Un raport de caz realizat de Mattana et al. sugerează că combinația de albumină și furosemid a indus diureză și natriureză la un pacient cu sindrom nefrotic și insuficiență renală cronică, dar pacientul a murit din cauza hemoragiei gastrointestinale superioare. Datorită rezultatelor promițătoare ale terapiei combinate, în anii următori au fost continuate mai multe studii clinice.
Baddington și colab. au raportat la cinci pacienți rezistenți la diuretice cu sindrom nefrotic că combinația de albumină și furosemid a determinat diureză susținută, natriureză și pierdere în greutate timp de o săptămână. Nivelul creatininei serice, care se deteriora înainte de tratament, s-a îmbunătățit după terapia cu combinații. Acești cercetători sugerează că terapia combinată îmbunătățește edemul la acei pacienți care sunt rezistenți la diuretice.
În 1995, Akcicek și colab. au raportat primul studiu controlat care a comparat efectul furosemidei cu cel al furosemidei și albuminei la același pacient. La opt pacienți cu sindrom nefrotic și edem clinic aparent macroscopic s-au administrat trei tratamente cu albumină singură, furosemid singură și o combinație furosemid-albumină. Criteriile clinice de evaluare au fost volumul de urină și excreția de sodiu și potasiu înainte, la 18 h și la 24 h după tratament. Studiul nu a constatat niciun beneficiu al combinației de furosemid și albumină.
În 1999, Fliser et al. au comparat efectele combinației de furosemid și albumină, ale furosemidului sau ale albuminei singure la nouă pacienți nefrotici asupra volumului de urină, a sodiului urinar, a clorului urinar și a albuminei serice, a factorului natriuretic atrial (ANP), a presiunii arteriale medii (PAM), a ratei de filtrare glomerulară (GFR) și a fluxului efectiv de plasmă renală (ERPF). Rezultatele au arătat o creștere a volumului de urină, a excreției de sodiu și a excreției de clor la 8 și 24 de ore după perfuzia atât a albuminei, cât și a furosemidei, în comparație cu furosemida sau cu albumina singură. De asemenea, au fost observate creșteri atât ale ANP, cât și ale ERPF, sugerând că terapia combinată este superioară fie administrării de furosemid, fie administrării de albumină singură.
În 2001, Na et al. au studiat efectele albuminei și furosemidului față de furosemidul singur la șapte pacienți nefrotici. Albumul a fost administrat cu 60 min înainte de furosemid. Criteriile clinice de evaluare au fost volumul de urină, sodiul și clorura din urină și clearance-ul osmolal, precum și clearance-ul apei libere la 24 h. Rezultatele au fost extrapolate pentru a calcula datele faramacocinetice (clearance-ul plasmatic total, volumul de distribuție, timpul de înjumătățire prin eliminare și excreția de furosemid în urină). Autorii au constatat că preinfuzia de albumină a crescut modest diureza, dar nu și natriureza, fără niciun efect asupra proprietăților farmacocinetice ale furosemidei.
Ghafari et al. au publicat în 2011 un studiu pe 10 pacienți nefrotici cu funcție renală normală raportată. Grupurile de tratament au inclus albumină singură, furosemid singură sau complexul furosemid-albumină. Rezultatele clinice au fost debitul urinar și excreția de sodiu la 24 h. Lucrarea lor a demonstrat că administrarea în comun de albumină și furosemid a determinat o creștere a volumului de urină și a excreției de sodiu în comparație cu furosemidul singur.
În 2012, Phakdeekitcharown et al. au studiat efectele furosemidului față de combinația de albumină și furosemid la 24 de pacienți cu boală renală cronică hipoalbuminemică. S-a utilizat o doză submaximală de furosemid (40 mg). Volumul de urină, sodiul urinar, potasiul urinar, tensiunea arterială, GFR calculat și albumina serică au fost utilizate ca puncte finale clinice, care au fost măsurate la 6 și 24 h după administrare. Rezultatele studiului lor au arătat un efect benefic pe termen scurt (6 h) al albuminei combinate cu furosemid față de furosemidul singur, atât în ceea ce privește diureza, cât și natriureza. Aceștia au mai afirmat că rezultatele lor sunt în concordanță cu ipoteza că albumina poate ajuta livrarea furosemidului la locul său de acțiune și crește fluxul sanguin renal la pacienții cu hipoalbuminemie.
Efectul combinației de albumină și furosemid a fost, de asemenea, studiat la copiii cu sindrom nefrotic. Un raport timpuriu al lui Weiss și colab. a demonstrat reducerea greutății cu combinația de albumină și furosemid la 24 de copii cu sindrom nefrotic.
În acest studiu, perfuzia fie de albumină, fie de furosemid a fost comparată cu terapia combinată. Acesta a fost urmat de un studiu al lui Haws și Baum la 21 de copii. Fiecare pacient a primit o medie de cinci perfuzii pe spitalizare. Terapia combinată a determinat o reducere medie de 1,2% a greutății corporale per perfuzie, sugerând o reducere totală a greutății de 6% pe spitalizare. Este interesant faptul că scăderea în greutate a persistat la acei copii care își ameliorau proteinuria, dar nu și-a menținut scăderea în greutate la cei care erau proteinurici. Prin urmare, acest studiu sugerează că asocierea terapiei cu albumină și furosemid este eficientă doar la pacienții al căror sindrom nefrotic este în remisiune.
Într-un alt studiu realizat de Bircan și colab. , au fost studiați 14 copii cu sindrom nefrotic secundar bolii cu modificări minime. Terapia combinată a determinat o scădere a greutății corporale, a ircumferinței abdominale și a edemelor la 1 și 24 h după administrare. Cu toate acestea, acest efect benefic a fost tranzitoriu.
Într-un alt studiu, Dharmaraj și colaboratorii au evaluat 16 copii cu sindrom nefrotic și edeme refractare într-un studiu randomizat încrucișat pentru a primi fie terapie combinată, fie doar furosemid. Debitul urinar, sodiul urinar, clorura urinară, potasiul urinar, osmolalitatea urinară, osmolalitatea urinară și limpezimea apei libere au fost măsurate la 3, 6, 12 și 24 de ore după perfuzii. Rezultatele acestui studiu sugerează un efect pozitiv pe termen scurt al terapiei combinate asupra diurezei și natriurezei.
Deși toate studiile de mai sus sugerează un efect benefic tranzitoriu al terapiei combinate cu albumină și furosemid, raportul lui Kapur și asociații nu a găsit niciun efect al terapiei combinate în comparație cu terapia diuretică (combinație de furosemid și spironolactonă) singură. Tabelul 1 rezumă concluziile diferitelor studii efectuate atât la adulți, cât și la copii.
Tabel 1
Studii clinice care evaluează utilizarea furosemidului și a albuminei la pacienții cu sindrom nefrotic.
| Studiu | Design | Nr. de pacienți | Vârsta medie (an) | Boala | Albumina serică (g/dl) | Cr serică (mg/dl) | Furosemid (Fu) | .Albumină umană (A) Doza | Rezultate * |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Adulți | |||||||||
| Eadington et al. | Observațional | 5 | 55,4 | Sindrom nefrotic (NS) | 1,5-2.6 | 2,86 | NR | Pierdere semnificativă în greutate la 1 săptămână | |
| Akcicek et al. | RCT, cross-over | 8 | NR | Sindrom nefrotic (NS) | 1,1-2,2 | 1,2-2.4 | Fu: 220 mg total (60 mg bolus + 40 mg/h × 4 h) A: 0,5 mg/kg × 4 h |
Nici o eficacitate crescută a F-A combinat comparativ cu F singur | |
| Fliser et al. | RCT, cross-over | 9 | 48 ± 4 | NS cu boală renală dovedită prin biopsie | 3,0 +/- 2,3 | Toate < 1,3, cu excepția unui pacient (NR) | Fu: 60 mg A: 200 ml de soln. 20%. |
Creșterea volumului urinar de 8 h, UNa, UCl și Ualb în F-A în comparație cu oricare dintre acestea singure | |
| Na et al. | RCT, cross-over | 7 | 41 ± 23 | NS cu boală renală dovedită prin biopsie | 1,7 +/- 0.2 | 1,6 ± 0,8 | Fu: 160 mg A: 100 ml de 20% soln. |
Fu combinat F-A a crescut diureza dar nu și natriureza | |
| Ghafari et al. | RCT, cross-over | 10 | NR | NS | NR (<3.5) | NR (a declarat „funcție renală normală”) | Fu: 2 mg/kg/TDS A: 0,5 g/kg/TDS |
Creșterea volumului de urină de 24 h, a FeNa și a sodiului din urină la F-A în comparație cu oricare dintre acestea singure | |
| Phakdeekitcharoen et al. | RCT, cross-over | 24 | 66,4 ± 12,8 | Hipoalbu-minemie și CKD (GFR <60 ml/min) | 3.0 +/- 0,3 | 2,2 ± 0,8 | Fu: 40 mg A: 10 g de 20% soln. |
F-A combinat a avut un efect diuretic și natriuretic superior pe termen scurt (<6 h) în comparație cu F singur | |
| Copii | |||||||||
| Weiss et al. | Cohorte | 24 | NA | NS | 1.8 ± 0,3 | NA | Fu:1-2 mg/kg A: ~1 g/kg |
Reducerea greutății corporale (nu a fost comparată cu furosemidul sau cu albumina singură) | |
| Haws și Baum | Retrospectivă | 21 | 5,5 ± 0.5 | Boli glomerulare primare | 1,6 ± 0,2 | 0,7 ± 0,1 | Fu:1,5 mg/kg A: 25% |
Pierdere în greutate corporală de 1.2% ± 0,2% per perfuzie | |
| Bircan et al. | Prospectivă | 14 | 6.57 ± 2,25 | Boala cu modificări minime | 1,74 | NR | Fu: 2 mg/kg A: 0,5 g/kg 20% soln săracă în sare |
Reducerea greutății corporale și a circumferinței abdominale | |
| Dharmarajy et al. | Studiu randomizat încrucișat | 16 | 3-18 | NS | 1,3 g/dL | 0,6 mg/dL | Fu: 1 mg/kg urmat de 0,6 mg/dL | Fu: 1 mg/kg urmat de 0.3 mg/kg timp de 24 h A: 1 g/kg soln 20% |
Îmbunătățirea atât a diurezei, cât și a natriurezei |
RCT-eșantion randomizat de control; NA-nu este disponibil; NR-nu este raportat; TDS-solide totale dizolvate; * denotă rezultate semnificative statistic (p < 0.05).