RELAȚIA ÎNTRE ȘTIINȚA FUNDAMENTALĂ ȘI PREVENIREA ȘI TRATAMENTUL BOLILOR
Dezvoltarea terapiilor simptomatice pentru boala Parkinson (PD) este probabil unul dintre cele mai cunoscute exemple ale modului în care căutarea de soluții la o problemă clinică comună poate alimenta știința fundamentală și modul în care această știință, la rândul ei, poate informa căutarea de soluții clinice. Este, uneori, o poveste a unui dialog intenționat și, alteori, o poveste a unei intersecții întâmplătoare a scopurilor. Descrierea clinică a DP a fost rafinată și augmentată de-a lungul anilor 1800. Descrierile patologice au urmat la începutul anilor 1900. Dar abia după ce noțiunile de bază ale neuroștiințelor privind circuitele neuronale și conectivitatea, de asemenea rafinate la sfârșitul anilor 1800 și începutul anilor 1900, au fost juxtapuse cu aceste observații clinico-patologice, ideea de întrerupere a semnalului neuronal între loci cerebrale și-a făcut loc în explicațiile pentru afecțiunile clinice. Chiar și așa, observațiile conform cărora belladonna și alți agenți anticolinergici au calmat tremorul și că o pulbere de hiosciamină anticolinergică și ergot dopaminergic a suprimat simptomele pacienților cu PD au fost făcute în mod empiric, și abia mult mai târziu a evoluat conceptul de menținere a unui echilibru între circuitele colinergice și dopaminergice.7
Această noțiune științifică de bază a forțelor opuse ale neurotransmițătorilor care asigură controlul motor homeostatic în cazul unei funcții normale a SNC a dus la urmărirea ulterioară a terapiilor dopaminergice și anticolinergice pentru PD. Recunoașterea faptului că dopamina era ea însăși un neurotransmițător și nu doar un precursor al norepinefrinei8 și descoperirea faptului că nivelurile de dopamină erau deosebit de ridicate în ganglionii bazali au fost urmate de identificarea deficitului de dopamină9 în substanța neagră a pacienților cu PD. Ulterior, studiile de laborator de bază au definit sistemul de transport care aduce l-dopa, dar nu și dopamina, în SNC; enzima care transformă l-dopa în dopamină la periferie; efectele modulatoare ale transmisiei serotoninergice, adenozinergice, GABAergice și glutamatergice asupra controlului motor; și reciclarea sinaptică a catecolaminelor în SNC. Aceste studii au îmbunătățit biodisponibilitatea și eficacitatea și au diminuat efectele secundare ale terapiei simptomatice pentru PD. Studiile de laborator de bază actuale oferă promisiunea de a înțelege factorii care contribuie, atât endogeni, cât și de mediu, la patogeneza PD și la dezvoltarea de strategii preventive pentru cei expuși riscului.7,10,11
Câteodată, știința de bază evoluează înainte ca aplicarea sa la sănătatea și boala umană să fie clară. În acest caz, descoperirea științei fundamentale poate conduce, mai degrabă decât să se dezvolte din, căutarea pentru înțelegerea și tratamentul bolilor umane. Un exemplu recent este descoperirea faptului că ARN-ul îndeplinește multe funcții în afară de rolul său tradițional de intermediar pentru transformarea materialului genomic în proteine celulare. La sfârșitul anilor 1970, s-a descoperit că ARN-urile sunt frecvent și variabil îmbinate și că între segmentele transcrise ale genomului se află segmente numite introni. Noțiunea de „o genă, o polipeptidă” era, în mod evident, excesiv de simplistă.12 Anii ’80 au adus înțelegerea ARN-urilor ca enzime,13 iar anii ’90 ne-au oferit conceptele de ARN-uri ca regulatori ai transcripției și traducerii.14 Studii de bază mai recente au identificat citotoxicitatea ARN-urilor aberante sau supraabundante.15
În acest context, și înarmați cu noile cunoștințe că unele boli ale sistemului nervos sunt asociate cu o porțiune de ADN care conține un număr mare de repetări trinucleotidice, a început să se descopere că afecțiuni anterior criptogenetice implică toxicitatea sau aberația de reglementare a ARN-ului. ARN-urile toxice contribuie la distrofia miotonică de tip 1 și la ataxia spinocerebeloasă de tip 8. Absența unei proteine de legare a ARN-ului, necesară pentru naveta ARN-ului între nucleu și citoplasmă și pentru reglarea traducerii și a sintezei proteinelor sinaptice, este considerată a fi responsabilă pentru manifestările sindromului de retard mintal X fragil.16 În schimb, ARN-urile bicatenare, despre care s-a demonstrat că interferează cu traducerea, au fost propuse ca agenți terapeutici pentru tulburări care implică supraproducția unei proteine normale sau producția unei proteine toxice.17 Cei aproximativ 90 de ani care s-au scurs între descrierea clinică a acestor tulburări și descoperirea repetițiilor trinucleotidice ca mecanism patogenetic au fost parcurși în paralel cu 3 sau 4 decenii de știință fundamentală care au vizat doar descoperirea mecanismelor de funcționare normală la organisme atât de diverse precum musca de fructe Drosophila melanogaster, viermele Caenorhabditis elegans și șoarecele de laborator.18 Fără această explorare științifică fundamentală, care la vremea respectivă părea să vizeze doar cunoașterea de dragul cunoașterii, nimeni nu și-ar fi imaginat că ARN-ul, mai degrabă decât proteina, produsă de o genă ar putea fi responsabilă pentru patologia clinică a aberației genetice.
În cele din urmă, uneori, căutarea înțelegerii unei afecțiuni duce la descoperirea științei fundamentale care are o relevanță neașteptată pentru o altă afecțiune. Studiile timpurii ale receptorului de neurotrofină p75 (p75NTR) au caracterizat activitatea sa independentă de semnalizare ca inducând moartea celulară prin procesul de apoptoză.19 În creierul uman embrionar, p75NTR este exprimat omniprezent. Totuși, pe măsură ce creierul se dezvoltă, expresia sa este din ce în ce mai restrânsă. Atunci când are loc o leziune hipoxic-ischemică la nivelul creierului adult, p75NTR este din nou exprimată.20 S-a emis ipoteza că moartea celulară care rezultă depinde de p75NTR și s-a demonstrat că reglarea în jos a p75NTR contribuie la atenuarea morții neuronale legate de leziunea hipoxic-ischemică.21
p75NTR este, de asemenea, exprimată în neuronii periferici embrionari, iar expresia sa a fost observată în tumori, cum ar fi neuroblastomul, care provin din acești neuroni.22 Prin urmare, s-a propus23,24 ca liganzii agonisti p75NTR să fie utilizați pentru a induce moartea celulelor de neuroblastom. Alte studii25,26 au arătat, totuși, că semnalizarea p75NTR este în mod variabil letală sau protectoare pentru celulele de neuroblastom. Predicția funcției p75NTR într-o anumită celulă și într-un anumit mediu ar necesita să se știe care dintre numeroasele căi de semnalizare declanșate de acest receptor sunt relevante în acel caz. În plus, în cadrul unei singure tumori, expresia și funcția p75NTR variază probabil de la o celulă la alta. În mod clar, p75NTR nu este cea mai ușor de atins dintre țintele terapeutice pentru neuroblastom. Dar, în cursul studiilor27,28 asupra celulelor de neuroblastom care exprimă sau nu p75NTR, s-a observat că expresia p75NTR este asociată cu concentrații modificate ale aceluiași set de proteine celulare care prezintă concentrații modificate în creierul șoarecilor care exprimă presenilina mutantă familială Alzheimer.
Aceasta a fost o constatare complet neașteptată într-o boală și un sistem de model animal aparent fără legătură între ele. Ar putea fi p75NTR relevant atât pentru neuroblastom cât și pentru boala Alzheimer? Răspunsul a venit odată cu realizarea faptului că activitatea decizională de viață sau de moarte a p75NTR în celulele de neuroblastom necesita scindarea moleculei p75NTR de către oricare dintre enzimele din clasa γ-secretazei. Presenilina este una dintre aceste enzime. Modificarea activității presenilinei prin mutarea acesteia are același efect asupra expresiei multor proteine celulare ca și modificarea expresiei substratului său, p75NTR, deoarece presenilina afectează funcția celulară, în parte, prin clivarea p75NTR. Presenilina și p75NTR sunt componente secvențiale ale aceleiași căi de semnalizare celulară.27
De ce este acest lucru important? Cunoașterea acestui lucru sugerează că ar putea exista ținte terapeutice pentru ambele boli în această cale de semnalizare. De exemplu, modificarea expresiei p75NTR sau mutarea presenilinei modifică expresia tuturor celor 5 enzime majore implicate în biosinteza colesterolului. Efectul statinelor asupra rezistenței celulelor de neuroblastom la chimioterapie și rolul statinelor în terapia bolii Alzheimer subliniază importanța acestei observații mecaniciste. Mai mult, studiile de laborator de bază arată clar că p75NTR este departe de a fi singura țintă a presenilinei și că presenilina este departe de a fi singura γ-secretază din sistemul nervos.29,30 Prin urmare, punerea în aplicare clinică a constatărilor mecaniciste va necesita probabil dezvoltarea unor medicamente specifice care să vizeze γ-secretaze specifice sau care să afecteze puncte de ramificare specifice ale căii de biosinteză a colesterolului.31
Calea de la laborator la clinică este rareori liniară sau previzibilă. Progresele clinice au fost realizate din schimbul bidirecțional de informații și din cooptarea constatărilor din studiile unei boli în slujba terapiei unei alte boli.