În acest număr al revistei, Marschall și colegii1 reevaluează rolul disecției ganglionilor limfatici axilari (ALND) în managementul cancerului de sân în stadiu incipient. Deși menționează multiplele fațete ale acestei probleme în secțiunile de introducere și discuție, recenzia lor abordează de fapt doar un singur aspect al rolului potențial al disecției axilare: dacă ALND este necesară pentru a identifica pacientele care prezintă un risc ridicat de recidivă și, prin urmare, merită chimioterapie adjuvantă. Aceștia sugerează că alte criterii care indică un risc ridicat pot fi obținute doar prin analiza tumorii, criterii precum gradul nuclear, statutul de receptor de estrogen, invazia limfovasculară și dimensiunea tumorii. Aceștia utilizează 2 ghiduri diferite de practică clinică pentru a stratifica pacientele în funcție de riscul de recidivă, indiferent de statutul ganglionar. Ambele (unul din Canada, celălalt de la National Institutes of Health din Statele Unite ) sunt doar ghiduri de consens și diferă considerabil în ceea ce privește criteriile de gestionare: Cu 15% mai multe paciente primesc chimioterapie folosind criteriile NIH; în rândul pacientelor cu vârsta de 70 de ani sau mai mult, procentul de femei care necesită ALND pentru a ghida managementul a fost de 57,8 folosind criteriile canadiene și de 30,2 folosind criteriile NIH. Există și alte ghiduri de acest tip,2 care diferă, de asemenea, în ceea ce privește clasificarea și managementul recomandat. Niciuna nu a fost vreodată supusă unei validări științifice. Apar, de asemenea, întrebări legate de definițiile diferite ale pozitivității ER și ale gradului nuclear slab (includerea sau excluderea gradului II).
Cel mai frecvent loc inițial de răspândire a tumorii în cancerul mamar este la nivelul ganglionilor axilari. Incidența afectării axilare la momentul diagnosticului se corelează cu multe caracteristici ale tumorii primare, inclusiv dimensiunea tumorii și stadiul clinic. Deși incidența se corelează direct cu dimensiunea tumorii primare, chiar și în cazul tumorilor oculte de 1 cm sau mai mici, până la 20% vor fi asociate cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici axilari. Stadiul clinic este, de asemenea, un indicator al probabilității de apariție a metastazelor axilare, însă chiar și în stadiul clinic I (ganglioni axilari neimplicați clinic), rata metastazelor axilare variază între 20%-40%, cu o rată medie de fals-negativ (clinic negativ, dar pozitiv din punct de vedere patologic) de 30%. La pacienții cu tumori în stadiul clinic II, până la 40% (media 35%) vor avea ganglioni neimplicați.3,4 Astfel, în aproximativ o treime din cazuri, evaluarea clinică a statutului ganglionilor limfatici axilari și, prin urmare, a stadiului clinic, este incorectă. După cum a subliniat Danforth3, unul dintre motivele pentru a efectua ALND este stadializarea exactă a tumorii. Aceste informații sunt esențiale pentru a determina eligibilitatea pacienților pentru studii clinice prospective randomizate. Majoritatea ghidurilor de practică clinică sunt aplicate pacienților la care se cunoaște adevăratul statut al ganglionilor axilari. Nicăieri în studiul lor, Marschall și colegii nu menționează stadiul clinic al pacienților lor. Toți pacienții erau în stadiul patologic I sau II.
Dintre pacienții cu afectare a ganglionilor limfatici, 20%-30% vor avea boală metastatică la nivelul II sau III (rar), adesea ganglionii de nivel I fiind negativi. Odată cu creșterea numărului de ganglioni limfatici implicați, supraviețuirea globală și supraviețuirea fără boală la 5 și 10 ani se înrăutățesc progresiv. Fisher și asociații5 au arătat că, atunci când sunt îndepărtați și examinați 10 sau mai puțini ganglioni, 11% vor avea 4 sau mai mulți ganglioni implicați; atunci când sunt examinați 25 sau mai mulți ganglioni, 24% vor avea 4 sau mai mulți ganglioni implicați. Subgrupurile sunt analizate în mod caracteristic în funcție de 0, 1-3, 4-9 și 10 sau mai mulți ganglioni implicați, pacienții din ultimul grup fiind adesea aleși pentru intervenții adjuvante mai radicale, cum ar fi transplantul de măduvă osoasă, din cauza prognosticului sumbru. Numărul de ganglioni metastatici axilari se corelează, de asemenea, cu recidiva regională locală după chirurgia radicală. În absența ganglionilor pozitivi, rata de recidivă în câmpul operator variază între 0%-11%. Rata de recidivă locală crește la 40%-50% în cazul pacienților cu 4 sau mai mulți ganglioni implicați. Aceste recidive locale regionale sunt în principal în regiunile peretelui toracic, parasternale sau supraclaviculare.3 Aceste informații sunt valoroase în selectarea utilizării radioterapiei postoperatorii și a câmpurilor de aplicare a acesteia. Toate aceste date susțin recomandarea de disecție a unui minim de niveluri I și II ale axilei.
Rata de recidivă în axilă este determinată de prezența sau absența ganglionilor pozitivi, de stadiul cancerului și de amploarea disecției axilare. Cu o disecție axilară completă, rata de recidivă este mai mică de 5%. Recurența axilară în rândul pacientelor cu ganglioni clinic negativi care nu sunt supuse disecției axilare (doar mastectomie totală) este în medie de 20%-25%.3,4 Acest procent este considerabil chiar dacă toate aceste tumori sunt rezecabile în momentul depistării clinice, iar supraviețuirea pacientei nu este afectată.6 În seria de față, aproape 40% dintre femeile cu vârsta mai mică de 70 de ani nu ar fi beneficiat de ALND, dar aveau ganglioni pozitivi, un alt motiv important pentru efectuarea ALND la pacientele cu tumori în stadiul clinic I, pe lângă obținerea de informații prognostice (de exemplu, pentru a obține controlul local).
Pacientele cu ganglioni axilari pozitivi din punct de vedere clinic (stadiul clinic II) ar trebui să beneficieze de o ALND completă, care să includă toate cele 3 nivele axilare, din următoarele motive, citate de Danforth3 în analiza sa cuprinzătoare. Acest lucru controlează în mod eficient boala locală și, de obicei, elimină necesitatea de a trata axila parțial disecată cu radioterapie postoperatorie, care poate crește morbiditatea ulterioară, în special edemul sânului și al brațului. Mastectomia simplă singură în stadiul clinic II, lăsând axila intactă, are ca rezultat o rată de boală axilară progresivă de 50%, ceea ce poate duce la o situație în care boala este inoperabilă. Întrucât majoritatea pacienților primesc acum chimioterapie adjuvantă sau hormonoterapie, sau ambele, pe baza altor criterii decât ganglionii limfatici pozitivi din punct de vedere clinic, așa cum au demonstrat Marschall și colegii săi, disecția axilară ar trebui să fie considerată în continuare o terapie standard. Nu avem dovezi că terapia sistemică singură este eficientă în aceste scopuri. În cadrul studiului National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B067 , rata de recidivă mamară la pacientele care aveau ganglioni pozitivi cu mastectomie parțială și doar chimioterapie sistemică a fost de 44,2%. Prin urmare, probabil că nu ar trebui să ne bazăm doar pe tratamentul sistemic pentru a controla boala axilară, în ciuda eficacității și potenței crescânde a chimioterapiei actuale. În al doilea rând, prezența și numărul ganglionilor pozitivi pot influența decizia între hormonoterapie sau chimioterapie, sau ambele, și alegerea medicamentelor.
Complicațiile postoperatorii ale ALND includ seromul, infecția plăgii, scăderea mobilității umărului, leziuni nervoase, edemul mamar (cu păstrarea sânului) și edemul brațului. O mare parte din informațiile noastre privind incidența complicațiilor au provenit din studii care au inclus mastectomia radicală sau radicală modificată. Este demn de remarcat faptul că în seria de față, în ciuda mișcării mondiale către chirurgia conservatoare a sânului și a faptului că autorii pledează pentru renunțarea la disecția axilară, mastectomia radicală modificată a fost efectuată la 50% dintre pacienți! Seromul, cea mai frecventă complicație, este autolimitat și de obicei se rezolvă în 2 săptămâni. Leziunile nervoase sunt extrem de rare în mâinile unor chirurgi mamari cu experiență. Conservarea nervului intercostobrahial, dacă nu este implicat de tumoră, va reduce disesteziile postoperatorii ale brațului. Un program de mobilizare treptată dar imediată a umărului postoperator permite o revenire excelentă a funcției. Edemul mamar este mai des legat de radioterapia locală, dar este agravat de ALND.
Creșterea atenției acordate disecției axilare derivă în parte din lipsa unui tratament eficient pentru limfedemul cronic. Riscul de edem timpuriu al brațului se corelează cu amploarea intervenției chirurgicale, variind între 35% și 40% pentru disecția completă și între 5% și 10% pentru disecția inferioară. Radiația este cel mai important factor care, atunci când este combinat cu disecția axilară, duce la un edem semnificativ al brațului. Din acest motiv, trebuie să depunem toate eforturile pentru a ne asigura că axila nu este inclusă în câmpul de radiații după o disecție axilară completă. Disecția completă și iradierea sunt asociate cu un risc inacceptabil de ridicat. Odată cu limitarea disecției axilare la nivelurile I și II, rata de apariție a limfedemului cronic a scăzut la 5%. ALND este bine tolerată și poate fi efectuată cu o incidență scăzută a complicațiilor.3
Cartografierea limfatică și biopsia ganglionului limfatic santinelă (SLN) dezvoltată inițial de Morton și colegii săi8 la John Wayne Cancer Institute din Santa Monica, California, pentru tratamentul melanomului malign, a fost aplicată recent la evaluarea ganglionilor limfatici din cancerul mamar. Aceste noi tehnici oferă cu acuratețe informații cruciale privind stadializarea, în timp ce provoacă mult mai puțină morbiditate decât disecția axilară completă. Cercetările au sugerat că ganglionii santinelă (primul ganglion care primește fluxul limfatic eferent de la o tumoare) pot fi identificați cu ajutorul unei sonde de detecție gamma intraoperator9 , folosind coloid de sulf marcat cu technetium-99m injectat în jurul situsului tumoral cu 1-2 ore înainte de operație, și prin colorare cu colorant albastru de limfazurină (United States Surgical) injectat intraoperator.10 Ipoteza SLN este aceea că celulele maligne eliminate din tumoră vor parcurge aceeași cale, astfel încât SLN va fi cel mai probabil locul unde se află boala ganglionară metastatică, dacă aceasta există.
Bass și asociații11 au reușit să identifice un SLN la 95% din 700 de pacienți; 26% au avut un SLN pozitiv. Din 186 de pacienți care au fost supuși unei disecții axilare complete după biopsia SLN, rata fals-negativă a fost de 0,83%. Rezultate excelente similare au fost raportate de Guiliano și asociații12 , printre alții. Experiența inițială cu cartografierea limfatică a demonstrat că această tehnică nu numai că reduce morbiditatea chirurgicală și este mai eficientă din punct de vedere al costurilor, dar poate fi, de fapt, un instrument superior în stadializarea axilei, permițând o examinare mai concentrată și mai intensă a celor câtorva ganglioni limfatici cu cea mai mare probabilitate de a adăposti metastaze. Prin prelevarea a doar 1 sau 2 SLN, patologul poate dedica mai mult timp și resurse pentru examinarea detaliată cu secțiuni în serie, colorarea imunohistochimică (IHC) a citokeratinei și reacția în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă (RT-PCR), în comparație cu colorarea tradițională a unei singure secțiuni cu hematoxilină-eosină pentru fiecare dintre numeroasele ganglioni.13 Acest lucru permite detectarea micrometastazelor la mai mult de 10% dintre pacienți decât atunci când sunt îndepărtați toți ganglionii. Grupul de studiu Ludwig Breast Cancer Study Group14 a demonstrat o scădere a supraviețuirii la pacientele cu micrometastaze, dar rezultatele sunt încă preliminare și neconcludente în ceea ce privește semnificația micrometastazelor prin IHC cu citokeratină.13
O serie de studii prospective randomizate cu potențial de schimbare de paradigmă sunt în curs de desfășurare.15 NSABP B32, un studiu clinic de fază 3, compară disecția SLN cu disecția axilară convențională la femeile cu cancer de sân care sunt clinic negative din punct de vedere ganglionar (Fig. 1). În acest studiu, chirurgii vor localiza și îndepărta doar 1 (sau câteva) SLN prin biopsie simplă pentru a determina dacă ganglionul este pozitiv sau negativ din punct de vedere patologic pentru cancer. Ce impact va avea îndepărtarea doar a SLN-urilor asupra controlului cancerului și a supraviețuirii este complet necunoscut. NSABP B32 este conceput pentru a determina dacă numai rezecția SLN la pacientele cu cancer de sân care sunt clinic ganglionare negative și patologic SLN negative va oferi aceleași informații prognostice, control regional și supraviețuire generală și fără boală ca și disecția axilară convențională, reducând în același timp semnificativ morbiditatea. Un obiectiv secundar include determinarea dacă investigația patologică mai detaliată a ganglionului santinelă va identifica un grup de paciente cu un risc potențial crescut de recidivă sistemică.
FIG. 1. Algoritm pentru managementul femeilor cu cancer de sân și ganglioni axilari clinic negativi în cadrul studiului B32 din cadrul National Surgical Adjuvant Breast Project.
American College of Surgeons Oncology Group are 2 studii în curs de desfășurare. Studiul Z0010 investighează prevalența și semnificația prognostică a micrometastazelor SLN și a micrometastazelor la nivelul măduvei osoase la femeile cu cancer de sân T1 sau T2 N0M0 clinic (5300 de paciente, studiu acum închis). Pacientele cu SLN-uri hematoxilină-eosină negative, dar imunoreactive, vor fi observate pentru a determina semnificația prognostică. Z0011 este un studiu randomizat de ALND la pacientele în stadii clinice similare care au un SLN pozitiv (prin colorație cu hematoxilină-eozină). Jumătate vor fi supuse unei disecții axilare complete și jumătate vor avea doar observație.
Standardul actual de îngrijire pentru gestionarea cancerului mamar invaziv rămâne îndepărtarea completă a tumorii fie prin mastectomie, fie prin lumpectomie și documentarea marginilor neimplicate, urmată de ALND completă de nivel I-II. Ignorarea acestei stadializări chirurgicale (cel mai important factor de prognostic validat), combinată cu utilizarea chimioterapiei adjuvante la toate sau aproape toate pacientele, pe baza unor ghiduri de practică clinică nevalidate și diferite, poate avea ca rezultat o morbiditate mai mare pe termen lung (de exemplu, leucemie, insuficiență cardiacă) pentru întreaga populație de paciente.11 Conform ghidurilor NIH, toate pacientele cu tumori mai mari de 1 cm sunt considerate cu risc ridicat. În seria lui Marschall și a colegilor, acest procent a fost de 82,5 % la pacienții cu vârsta de 70 de ani sau mai mică. Cartografierea limfatică și evaluarea SLN reprezintă în mod clar o provocare pentru acest tratament standard și oferă instrumente eficiente pentru a defini mai eficient subgrupurile de pacienți, în special cei cu posibile boli micrometastatice, și ar putea redefini rolul terapiei adjuvante. Starea bazinelor ganglionare regionale rămâne în continuare cea mai importantă variabilă care prezice prognosticul. ALND oferă beneficiul controlului regional al bolii axilare și poate îmbunătăți supraviețuirea generală.16 Îndepărtarea chirurgicală a metastazelor ganglionare microscopice poate fi curativă la anumite populații. Este posibil ca unii pacienți să fie scutiți de utilizarea chimioterapiei adjuvante sau să li se ofere utilizarea acesteia, în funcție de faptul dacă micrometastazele pot fi găsite cu ajutorul tehnicilor foarte sensibile descrise.
În plus față de parametrii clinico-patologici, cum ar fi statusul receptorilor de estrogen și de progesteron, dimensiunea tumorii, ploaia de ADN, gradul de activitate angiogenică, pe care autorii și alții i-au studiat în detaliu, markerii moleculari, cum ar fi cei care delimitează expresia genelor care reglează apoptoza, cum ar fi P53 și BCL-2 sau tumorile care supraexprimă HER2, pot permite prezicerea prognosticului și a chimioresponsivității.17 Tehnologia matricelor de expresie genetică poate identifica profiluri individuale care pot prezice prognosticul sau răspunsul la tratament și, dacă este validată, această abordare poate permite selectarea pacienților care ar putea beneficia și a chimioterapiei care va optimiza tratamentul, va minimiza toxicitatea și va selecta pacientul potrivit pentru cel mai eficient tratament.
.