Radix Astragali-Based Chinese Herbal Medicine for Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Background. Tratamentul neuropatiei periferice induse de chimioterapie (CIPN) rămâne o mare provocare pentru oncologi. Scopul acestui studiu este de a evalua efectele plantei medicinale chinezești pe bază de Radix Astragali- (RA-) în prevenirea și tratamentul neuropatiei periferice induse de oxaliplatin, inclusiv incidența și clasificarea neurotoxicității, procentul eficient și viteza de conducere nervoasă. Metode. Toate studiile controlate randomizate (RCT) au fost găsite utilizând PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) și Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) prin căutarea prin cuvinte cheie. Meta-analiza a fost efectuată cu ajutorul RevMan 5.0. Rezultate. Un total de 1552 de participanți au fost incluși în 24 de studii. Meta-analiza a arătat că incidența neurotoxicității de toate gradele a fost semnificativ mai mică în grupurile experimentale, iar neurotoxicitatea de grad înalt a fost, de asemenea, semnificativ mai mică. Procentul de eficacitate a fost semnificativ mai mare și viteza de conducere a nervilor senzoriali a fost îmbunătățită semnificativ, dar modificările în viteza de conducere a nervilor motori nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Nu au fost raportate evenimente adverse asociate cu intervenția bazată pe AR. Concluzii. Intervenția bazată pe RA poate fi benefică în ameliorarea neuropatiei periferice induse de oxaliplatin. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe RCT dublu-orb, multicentrice, pe scară largă, pentru a susține această teorie. Înregistrarea studiului. PROSPERO Registrul prospectiv internațional PROSPERO de revizuiri sistematice are numărul de înregistrare CRD42015019903.

1. Introducere

Nevropatia periferică indusă de chimioterapie (CIPN) rezultă din efectele toxice ale medicamentelor chimioterapice care afectează predominant sistemul nervos periferic. Durerea asociată CIPN poate fi extrem de invalidantă, cu un impact marcat asupra calității vieții (Qol), a funcțiilor vieții cotidiene și crește riscurile de nerespectare a tratamentului oncologic . Oxaliplatinul (OXAL), un compus pe bază de platină din a treia generație, a devenit esențial pentru terapia cancerului colorectal metastatic și a altor tumori maligne, inclusiv cancerul pulmonar, de sân și ovarian . Cu toate acestea, neurotoxicitatea cronică indusă de OXAL apare la 63,6% sau mai mult dintre pacienți, ceea ce a limitat dozarea OXAL .

Radix Astragali (rădăcina de Astragalus mongholicus Bge. sau Astragalus membranaceus Bge.) a fost utilizată ca una dintre plantele tonice primare în medicina tradițională chineză și japoneză Kampo. Recent, Radix Astragali (Huangqi, în limba chineză) este utilizat pe scară largă, pe cale orală sau topică, și singur sau în combinație cu medicina convențională occidentală, pentru a ameliora CIPN. Mai multe studii clinice randomizate au sugerat că intervenția bazată pe Radix Astragali- (RA-) poate reduce simptomele, poate îmbunătăți Qol și funcția imunologică, poate crește nivelul factorului de creștere a nervilor din plasmă (NGF) și poate întârzia progresia CIPN . Prescripția in vivo bazată pe RA (Decocția Huangqi Guizhi Wuwu) poate ameliora în mod eficient durerea și poate îmbunătăți viteza de conducere a nervului sciatic și funcția la șobolani cu CIPN . Mecanismul său poate fi legat de reducerea expresiei NR2B în segmentele L4-6 ale coloanei vertebrale lombare și de creșterea nivelului proteinei pNF-H în ganglionii rădăcinii dorsale . Cu toate acestea, nicio analiză sistematică până în prezent nu a raportat efectele intervenției pe bază de AR asupra neuropatiei periferice induse de OXAL. În această meta-analiză, eficacitatea și siguranța intervenției bazate pe RA pentru prevenirea și tratarea neuropatiei periferice induse de OXAL sunt evaluate pentru prima dată.

2. Metode

Datele etice pentru acest studiu au fost dobândite prin lucrări publicate anterior; nu au fost accesate date despre pacienți sau spitale. Prin urmare, consimțământul scris și revizuirea etică instituțională nu au fost necesare pentru această cercetare.

2.1. Baza de date și strategiile de căutare

Bazele de date electronice MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Issue 12), Springer (1997-2015), baza de date China National Knowledge Infrastructure (CNKI) (1997-2015) și Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) (1998-2015) au fost căutate prin utilizarea cuvintelor-cheie „Neurotoxicitate”, „Oxaliplatin” „Astragali” sau „Huangqi”, fără limitare de limbă. Listele de referințe ale studiilor selectate prin căutare electronică au fost căutate manual. Toate aceste căutări s-au încheiat înainte de ianuarie 2016.

2.2. Criterii de includere

Toate studiile controlate randomizate (RCT) care investighează efectele fitoterapiei chinezești pe bază de RA pentru prevenirea și tratarea neuropatiei periferice induse de OXAL vor fi eligibile pentru includere.

2.2.1. Tipuri de participanți

Toți pacienții adulți (18 ani și peste, fără limită superioară de vârstă) cu un tratament de OXAL vor fi luați în considerare pentru această analiză. Participanții trebuiau să se conformeze următoarelor criterii de diagnostic:(1)Pacientul a fost diagnosticat clar malign prin patologie sau citologie.(2)Pacientul a fost tratat cu OXAL, FOLFOX (OXAL + 5-fluorouracil + folinat de calciu) sau XELOX (OXAL + capecitabină).(3)Vârsta, sexul, stadiile și tipurile patologice între grupuri au fost echilibrate și comparabile.

2.2.2. Tipuri de intervenții

Intervențiile bazate pe AR au inclus o singură plantă (inclusiv extracte din AR) și un compus din mai multe plante, indiferent de forma de dozare (de exemplu, decoct oral sau loțiune). Modul de administrare (de exemplu, administrare orală, topică sau intravenoasă) nu a fost restricționat. Doza relativ mare de RA (medicament monarh) ar trebui să fie inclusă în prescripție și regimul de plante nu a fost restricționat.

Intervențiile de control au fost placebo, nicio intervenție sau tratament convențional, cum ar fi mecobalamina, perfuzii de Ca/Mg sau glutation redus. Am inclus, de asemenea, studii de prescripție pe bază de AR plus medicină convențională versus aceeași medicină convențională singură.

2.3. Tipuri de măsuri de rezultat

Grading of CIPN. Rezultatul primar a fost clasificarea CIPN în cel puțin 1 ciclu de chimioterapie, dar de preferință în 4 cicluri de chimioterapie. Am luat în considerare gradul Levi’s , gradul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) sau criteriile terminologice comune ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse (NCI-CTCAE) pentru clasificarea clinică a CIPN (tabelul 1).

Eficacitate clinică. Eficacitatea clinică a fost evaluată în conformitate cu ceea ce este descris anterior .

Remisiune completă (RC). Pacienții s-au simțit complet lipsiți de toate simptomele, gradația CIPN fiind redusă la gradul 0.

Remisiune parțială (PR). Simptomele s-au atenuat în mod evident, iar gradația CIPN s-a redus ≥1 grad.

Nonperceptibil (NP). Comparativ cu înainte de tratament, simptomele nu s-au atenuat, iar gradul de CIPN nu s-a redus.

Viteza de conducere nervoasă. Modificările valorilor vitezei de conducere nervoasă senzorială (SNCV) sau a vitezei de conducere nervoasă senzorială motorie (MNCV) au fost măsurate prin metode validate după 1 săptămână de tratament cu RA sau mai mult.

Calitatea vieții (Qol) și evenimentele adverse. Am extras Qol, măsurată ca scală Karnofsky (KPS) sau scală Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Au fost extrase, de asemenea, evenimentele adverse.

2.4. Criterii de excludere

Am exclus studiile cu criterii de diagnostic neclare și fără utilizarea RA. Au fost excluse combinațiile de plante medicinale și alte forme de tratament (de exemplu, acupunctură sau moxibustie).

2.5. Extracția datelor și evaluarea calității

Datele au fost introduse într-o bază de date electronică de către doi autori (Bo Deng și Liqun Jia) în mod independent. În cazul în care au existat diferențe de opinie, acestea au fost rezolvate de o terță parte. Scala Jadad îmbunătățită Jadad a fost utilizată pentru a evalua calitatea RCT-urilor, inclusiv randomizarea, orbirea participanților, a personalului și a evaluatorilor de rezultate, date incomplete privind rezultatele și alte amenințări la adresa validității . Calitatea înaltă este de 4-7 puncte. Calitatea scăzută este de 1-3 puncte.

2.6. Sinteza datelor

Programul software Review Manager (RevMan) 5.0, furnizat de Cochrane Collaboration (Marea Britanie), a fost utilizat pentru a analiza rezultatele studiilor. Datele dihotomice au fost exprimate ca odds ratio (OR). Datele continue au fost exprimate ca diferență medie (MD). A fost testată eterogenitatea între rezultatele diferitelor studii, iar eterogenitatea a fost prezentată ca fiind semnificativă atunci când este peste 50% sau . Modelul cu efect aleatoriu a fost utilizat pentru meta-analiză dacă a existat o eterogenitate semnificativă și modelul cu efect fix a fost utilizat atunci când eterogenitatea nu a fost semnificativă . Tendința de publicare a fost explorată prin intermediul unei analize funnel plot.

3. Rezultate

3.1. Descrierea studiilor și calitatea metodologică (Figura 1 și Tabelul 2)

Cercetările noastre primare au identificat 841 de referințe din bazele de date de mai sus. După ce au fost eliminate dublurile, studiile pe animale, rapoartele de caz, recenziile și neeligibilitatea evidentă, am recuperat un total de 110 referințe pentru o evaluare ulterioară. După revizuirile textului integral, au fost incluse 24 de studii . Studiile incluse au fost publicate din 2009 până în 2015, anii 2011-2015 având un număr mai mare de studii (20 de studii, 85,70% pacienți) decât ceilalți ani. Toate studiile au fost efectuate în China continentală. Deoarece toate studiile incluse au fost evaluate ca fiind de înaltă calitate (scor Jadad îmbunătățit de 4 sau 5 puncte), riscul de părtinire în această revizuire sistematică a fost scăzut. Toate cele 24 de studii au utilizat programe informatice sau tabele cu numere aleatorii pentru randomizare. Nouă trialuri au folosit medicina convențională ca și control și doar un singur trial a efectuat dublu-orbire.

Figura 1

Flow chart of included studies in this systematic review.

3.2. Participanți

În total, 1552 de participanți cu tratament cu OXAL au fost incluși în aceste 24 de studii. Dimensiunea medie a studiilor a fost de 66 de participanți, variind de la 40 la 135 pe studiu. Unsprezece studii au înrolat numai pacienți internați ( pacienți, 44,39%). Restul de 13 studii nu au specificat cadrul ( pacienți, 55,61%). Toate studiile au inclus atât pacienți adulți de sex masculin, cât și de sex feminin, 58,63% dintre participanți fiind bărbați. Tipurile de cancer la participanți au inclus cancerul colorectal ( pacienți), cancerul gastric ( pacienți) și cancerul pulmonar/cancerul mamar/alte tipuri de cancer ( pacienți). Cancerele a 68 de pacienți nu au fost specificate. Doza cumulată de OXAL a variat de la 130 mg/m2 la 800 mg/m2, cu 260-600 mg/m2 (11 studii) fiind cea mai frecventă. Optsprezece studii au folosit clasificarea lui Levi a CIPN, 3 au folosit criteriile CTCAE ale CIPN și 3 au folosit criteriile OMS ale CIPN.

3.3. Comparații între intervenții (tabelele 3 și 4)

Șaisprezece studii ( pacienți) au comparat intervenția bazată pe AR cu nicio intervenție. Trei studii ( pacienți) au testat prescripțiile bazate pe RA față de mecobalamină. Alte 5 studii ( pacienți) au testat prescripțiile pe bază de RA în remedii de tratament combinat comparativ cu aceleași medicamente occidentale pentru gestionarea CIPN. Trei tipuri de metode de administrare au fost utilizate în aceste 24 de studii, inclusiv administrarea orală (10 studii), administrarea topică (12 studii) și perfuzia intravenoasă (1 studiu). Un studiu a utilizat administrarea orală combinată cu administrarea topică. Cele mai populare rețete au fost Huangqi Guizhi Wuwu Decoction modificat (7 studii) și Buyang Huanwu Decoction modificat (5 studii). Rețetele compuse chiar de către cercetători au fost combinate și modificate din aceste 2 rețete (10 studii). Mai mult de 50% din prescripțiile bazate pe RA au inclus Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong și Honghua. Aceste plante medicinale pot spori efectele intervenției RA asupra CIPN. Dozele de RA au variat de la 15 g la 180 g, dar cele mai multe s-au încadrat între 30 și 50 g (12 studii). Durata tratamentului a variat în cea mai mare parte de la 2 săptămâni la 8 cicluri de chimioterapie. În ceea ce privește administrarea topică, temperatura decoctului a variat de la 35°C la 42°C, dar majoritatea s-au situat în intervalul 38-42°C (6 studii).

3,4. Efectele intervențiilor

3.4.1. Incidența NIPC de toate gradele (Figura 2)

Douăsprezece studii au raportat incidența NIPC de toate gradele (gradele 1-4). Cinci studii au inclus pacienți cu CIPN și au raportat efectele curative ale prescripțiilor pe bază de AR. Și 1 studiu a raportat doar incidența CIPN de grad înalt. Cincisprezece trialuri au comparat intervenția bazată pe RA cu nicio intervenție. Intervenția bazată pe RA a redus semnificativ incidența CIPN ( pacienți; OR, 0,19, 95% CI, 0,14 la 0,25, ). Un studiu a comparat prescripția bazată pe RA cu mecobalamina. Prescripția bazată pe RA a redus semnificativ apariția CIPN ( pacienți; OR, 0,17, IC 95%, 0,03 la 0,94, ). Două studii au comparat prescripțiile pe bază de RA plus glutation redus sau perfuzii de Ca/Mg cu aceleași medicamente convenționale. Prescripțiile pe bază de RA în remedii combinate au redus semnificativ apariția CIPN ( pacienți; OR, 0,42, 95% CI, 0,18 la 0,97, ).

Figura 2

Forest plot de comparație: incidența neuropatiei periferice induse de oxaliplatin de toate gradele.

3.4.2. Incidența CIPN de grad înalt (Figura 3)

Din nouăsprezece studii au raportat incidența CIPN de grad înalt (gradele 3-4). Niciun pacient nu dezvoltă CIPN de grad înalt în 1 studiu. Prin urmare, 18 studii au fost incluse într-un grafic forestier. Paisprezece studii au comparat intervenția bazată pe AR cu nicio intervenție, în principal prin utilizarea gradului Levi (11 studii). Intervenția bazată pe RA a redus semnificativ CIPN de grad înalt ( pacienți; OR, 0,17, 95% CI, 0,09 la 0,31, ). Cu toate acestea, 2 studii au comparat prescripțiile modificate bazate pe RA cu mecobalamina, iar 2 studii au comparat prescripțiile bazate pe RA plus glutation redus sau perfuzii de Ca/Mg cu aceleași medicamente convenționale. În aceste studii, nu a existat nicio diferență statistică între grupuri.

Figura 3

Plotul forestier de comparație: incidența neuropatiei periferice de grad înalt induse de oxaliplatin.

3.4.3. Efectul curativ al prescripțiilor pe bază de AR (Figura 4)

Cinci studii au inclus 341 de pacienți care dezvoltaseră deja CIPN și au raportat efecte curative ale prescripțiilor pe bază de AR. Rata totală de eficacitate a prescripțiilor pe bază de RA a fost de 79,07%, comparativ cu 54,44% în grupul de control. Trei studii au comparat efectele curative ale prescripțiilor pe bază de RA plus mecobalamină cu cele ale mecobalaminei singure, unde prescripțiile pe bază de RA au fost semnificativ mai eficiente în ameliorarea CIPN ( pacienți; OR, 4,84, 95% CI, 2,38 la 9,83, ). Cu toate acestea, 1 studiu a comparat prescripțiile pe bază de RA cu mecobalamina, iar 1 studiu a comparat prescripțiile pe bază de RA cu niciun tratament. În aceste trialuri, nu a existat nicio diferență statistică între grupuri.

Figura 4

Forest plot de comparație: efecte curative ale prescripțiilor pe bază de Radix Astragali asupra neuropatiei periferice induse de oxaliplatin.

3.4.4. SNCV și MNCV (figurile 5 și 6)

Șase studii au raportat că intervențiile bazate pe RA au îmbunătățit semnificativ SNCV (MD 4,42 m/s, 95% CI 3,27 până la 5,57, ). Cu toate acestea, în ceea ce privește MNCV, nu a existat nicio diferență statistică între grupuri.

Figura 5

Forest plot de comparație: viteza de conducere a nervilor senzoriali.

3.4.5. Siguranța, calitatea vieții și prejudecățile de publicare

Între cele 24 de articole încorporate în meta-analiză, nu au fost raportate evenimente adverse asociate cu intervențiile bazate pe AR. Nouăsprezece studii au raportat Qol (scor KPS > 60 sau scor ECOG ≤ 2) înainte de intervenția asupra RA, iar 2 studii au raportat îmbunătățirea Qol. Un studiu a raportat procentul de pacienți cu îmbunătățire a Qol, în timp ce celălalt a raportat nivelul crescut al scorului KPS. Prin urmare, rezultatele acestor 2 studii nu au putut fi combinate în meta-analiză. Explorarea graficelor funnel (Figura 7) pentru CIPN de toate gradele, CIPN de grad înalt și efectele curative între intervențiile bazate pe AR și controlul au sugerat o simetrie apropiată. Nu s-a constatat nicio prejudecată de publicare semnificativă.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figura 7

Analiză în tunel a riscului de părtinire. (a) Analiza funnel plot a incidenței neuropatiei periferice induse de chimioterapie (CIPN) de toate gradele. (b) Analiza funnel plot a incidenței CIPN de grad înalt (gradele 3-4). (c) Analiza funnel plot a efectelor curative ale prescripțiilor pe bază de Radix Astragali asupra CIPN.

4. Discuție

CIPN nu este înregistrată în cărțile clasice de MTC, astfel încât rămâne o mare provocare pentru oncologii MTC. Pe baza diferențierii sindromului și a tratamentului, oncologii MTC consideră că CIPN se încadrează în categoria sindromului Bi din MTC. Se crede că patogeneza CIPN este astenia de qi și sânge, stagnarea qi-ului și staza sângelui. Acestea duc la malnutriție a tendoanelor și vaselor și stază în colaterale. Tratamentul include beneficierea qi-ului și hrănirea sângelui, reglarea ying-ului și a wei-ului și promovarea circulației sângelui pentru a elimina obstrucția meridianelor.

RA este una dintre cele mai frecvent utilizate plante care tonifică qi-ul. Studiile in vitro și in vivo sugerează că extractul de RA poate fi un potențial factor de promovare a creșterii nervoase, fiind salutar în încurajarea creșterii axonilor în nervii periferici . Astragalosidul IV, un ingredient activ din RA, a contribuit la regenerarea nervului sciatic și la recuperarea funcțională la șoareci. Mecanismul care stă la baza acestui efect poate fi asociat cu creșterea expresiei proteinei 43 asociată cu creșterea . Extractul de RA a promovat diferențierea dirijată neural a celulelor stem mezenchimale în celule nervoase in vitro și a avut, de asemenea, efecte neuroprotectoare asupra sistemului nervos central .

Această analiză a identificat o cantitate relativ mare de dovezi privind eficacitatea intervențiilor pe bază de RA, fie testate singure, fie testate în remedii combinate, pentru prevenirea și tratamentul neuropatiei periferice induse de OXAL. Comparativ cu nicio intervenție sau cu medicina occidentală convențională, intervențiile bazate pe RA au potențialul de a fi mai eficiente în ameliorarea CIPN. Intervențiile bazate pe RA conduc, de asemenea, la îmbunătățirea SNCV. Nu a fost raportat niciun eveniment advers și 2 studii au raportat îmbunătățirea Qol după intervențiile bazate pe RA. În China, există o percepție generală că ar putea îmbunătăți Qol pentru diverse afecțiuni. Cu toate acestea, studiile clinice trebuie să monitorizeze și să raporteze îmbunătățirea Qol.

Cele mai multe dintre prescripțiile bazate pe RA au inclus Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong și Honghua. Aceste plante medicinale pot îmbunătăți efectele intervenției RA asupra CIPN. Tratamentul individualizat în MTC necesită modificarea ierburilor cu diverse simptome la diferiți pacienți. Astfel, plantele incluse în rețetele bazate pe RA au fost eterogene. Au existat variații în ceea ce privește formularea, dozajul, administrarea și durata tratamentului în studiile incluse. Chiar și pentru intervenția pe bază de plante cu același nume, au existat totuși diferențe în compoziția specifică sau doza de plante medicinale chinezești incluse. Au lipsit informații despre controlul calității în ceea ce privește dezvoltarea preparatelor pe bază de plante sau fabricarea produselor pe bază de plante. Studiile viitoare ar trebui să furnizeze informații despre standardizare, inclusiv compoziția, controlul calității și regimurile detaliate. Majoritatea studiilor au comparat intervenția pe bază de AR cu nicio intervenție; altele au folosit medicina convențională occidentală ca martori. Doar un singur studiu a utilizat un control formal cu placebo, astfel încât efectul pozitiv trebuie interpretat în mod prudent.

Acest studiu are limitările sale. Am inclus doar studii publicate în reviste. Nu au fost incluse disertațiile și lucrările de la conferințe. Au fost incluse numai studiile de înaltă calitate (scor Jadad îmbunătățit ≥ 4 puncte). Am exclus 38 de studii cu o calitate scăzută sau cu informații insuficiente pentru evaluarea riscului de părtinire. Prin urmare, este posibil să nu fie posibil să se realizeze un rezumat complet al tuturor dovezilor existente. Analiza cantitativă a subgrupurilor care explorează efectele vârstei, ale istoricului bolii și ale duratei nu a putut fi efectuată din cauza datelor insuficiente. Nu a fost identificat niciun RCT multicentric, la scară largă. Majoritatea studiilor s-au axat mai degrabă pe rezultate pe termen scurt decât pe rezultate pe termen lung. Studiile viitoare ar trebui să asigure disimularea adecvată a alocării și orbirea evaluatorilor de rezultate.

5. Concluzii

În urma studiului nostru, am constatat că intervenția bazată pe RA poate avea eficacitate clinică pentru ameliorarea neuropatiei periferice induse de OXAL și conduce la îmbunătățirea SNCV. Cu toate acestea, dovezile nu sunt suficiente. În viitor, sunt necesare rezultate de la RCT-uri dublu-orb, multicentrice, pe scară largă, pentru a trage concluzii mai definitive.

Interesele concurente

Autorii declară că nu există interese concurente în ceea ce privește publicarea acestui manuscris.

Recunoștințe

Această lucrare a fost susținută de Comisia Municipală de Știință & Tehnologie din Beijing nr. Z151100003815019 și Fondul Național de Științe Naturale nr. 81173421 din China. Autorii îi mulțumesc Dr. Wei Sun pentru traducerea denumirilor latine ale plantelor medicinale.

.