Discuție
CEN de grad 3 sunt tumori foarte rare, cu o incidență de 2-1 000 000 de locuitori pe an (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). Ele reprezintă doar 5-10% din neoplaziile neuroendocrine (Nilsson et al. 2006, Bettini et al. 2008). Această serie este prima care sugerează o potențială eficacitate a regimului FOLFIRI ca chimioterapie de linia a doua la pacienții cu CNE digestive de gradul 3. În acest studiu retrospectiv monocentric, s-a obținut o rată OR la 31% dintre pacienți, iar rata de control al bolii a fost de 62%. Supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea globală au fost de 4 și, respectiv, 18 luni. O proporție relativ mare de pacienți (32%, n=6) au fost considerați ca având un primat hepatic, așa cum a fost descris anterior de Hainsworth et al. (2006) Acest lucru se poate datora necesității de a începe rapid chimioterapia fără o căutare exhaustivă a tumorii primare.
Chimioterapia de primă linie cu etoposid-cisplatină este regimul standard pentru CNE de gradul 3, cu toate acestea, lipsesc date despre tratamentele de a doua linie potențial eficiente (Nilsson et al. 2006, Ahlman et al. 2008, Strosberg et al. 2010). Eficacitatea irinotecanului a fost demonstrată în cancerul colorectal cu două toxicități limitatoare de doză, diaree tardivă și neutropenie febrilă (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Acest medicament are două căi metabolice principale care au loc predominant în ficat; administrarea la pacienții cu disfuncții hepatice rămâne o problemă și s-a demonstrat că nivelul bilirubinei totale prezice probabilitatea de neutropenie severă (Mathijssen et al. 2001, Raymond et al. 2002). În schimb, regimurile pe bază de irinotecan sau topotecan și-au demonstrat eficacitatea în cancerul pulmonar, în special în cancerul pulmonar cu celule mici, care prezintă unele asemănări cu PEDC-urile. În mod remarcabil, într-un studiu randomizat de mare amploare efectuat pe 154 de pacienți cu cancer pulmonar extins cu celule mici, irinotecanul și cisplatinul au oferit o rată de supraviețuire generală mai mare în comparație cu etoposidul și cisplatinul (Langer 2001a, Noda et al. 2002). Mai mult, topotecanul intravenos este în prezent agentul de linia a doua de alegere la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (O’Brien et al. 2007). Într-o serie franceză de 20 de pacienți cu TNE pancreatice maligne bine diferențiate tratate în primă linie, regimul FOLFIRI nu a prezentat o activitate antitumorală majoră ca terapie de primă linie, cu o rată de control tumoral de 75 % la 6 luni și o singură OR (Brixi-Benmansour et al. 2011). În studiul nostru, 20 dintre cei 39 de pacienți nu au fost eligibili pentru regimul FOLFIRI ca terapie de a doua linie din cauza stării generale precare sau a colestazei severe din cauza afectării hepatice majore. Aceste două contraindicații nu sunt rare la pacienții cu ECN digestive de gradul 3 din cauza agresivității bolii. De asemenea, acest lucru explică necesitatea reducerii dozei la prima perfuzie de irinotecan la cinci dintre cei 19 pacienți.
Supraviețuirea generală medie a întregii noastre populații (14 luni) este în concordanță cu rapoartele anterioare privind eficacitatea combinației etoposid-platină (Moertel și colab. 1991, Mitry și colab. 1999). În seria noastră, supraviețuirea globală la pacienții neeligibili pentru FOLFIRI a fost scurtă (6,8 luni) din cauza severității bolii care a împiedicat administrarea unui tratament de linia a doua. În schimb, supraviețuirea globală a pacienților tratați cu FOLFIRI a fost categoric încurajatoare (18 luni). Cu toate acestea, o discrepanță între acest rezultat și supraviețuirea scurtă fără progresie (4 luni) ar putea părea oarecum surprinzătoare. O ipoteză este că, după retragerea FOLFIRI în caz de progresie, mulți pacienți rămân în stare acceptabilă și pot beneficia de un tratament antitumoral ulterior. În caz contrar, acești pacienți au probabil o istorie naturală favorabilă și o creștere tumorală lentă.
Șase dintre cei 19 pacienți care au putut primi regimul FOLFIRI au prezentat OR (rata: 31%) și șase au avut SD (rata: 31%). Rata de control al bolii (62%) a părut a fi promițătoare știind că pacienții cu acest tip de tumoare prezintă de obicei o deteriorare promptă a stării generale după eșecul chimioterapiei de primă linie. În plus, șapte pacienți au obținut o OR sau SD (rata de control al bolii de 57%) în timp ce au avut progresie tumorală în cadrul combinației etopozid-platină.
Recent, au fost raportate rezultate promițătoare utilizând chimioterapia pe bază de temozolomidă (singură sau în combinație cu capecitabină±bevacizumab) ca linie secundară la 25 de pacienți cu CNE de gradul 3 (Welin et al. 2011). Rata de răspuns a fost destul de asemănătoare cu cea observată în studiul nostru, cu un răspuns complet și șapte răspunsuri parțiale (rată de răspuns globală de 33%) și o supraviețuire mediană fără progresie de 6 luni. Mediana supraviețuirii de la diagnosticul inițial a fost de 22 de luni (22-42). Este posibil ca acest rezultat mai bun să se fi datorat unei selecții a pacienților în stare bună. În plus, 14 dintre acești 25 de pacienți au avut SRS pozitiv și 12 au avut un NEC de gradul 3 cu un indice Ki-67 între 21 și 30%. Aceste două caracteristici sunt de obicei asociate cu un prognostic mai bun (Welin et al. 2011). În seria noastră, dintre cei 19 pacienți tratați în terapia de linia a doua, 13 pacienți au avut un indice Ki-67 >30% (68%), cinci (26%) au avut un status de performanță ECOG de 2 și doar două SRS au fost pozitive dintre cele 10 efectuate.
Principalele reacții adverse au fost neutropenia și diareea (gradele 3-4, 32%) similare pacienților cu cancer colorectal care au primit FOLFIRI (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Deși nu a existat niciun deces toxic în seria noastră, este necesară o gestionare atentă a acestor toxicități prin adaptarea dozei și/sau utilizarea ușoară a G-CSF. Doar un singur pacient a întrerupt acest regim din cauza neutropeniei recurente de grade 3-4.
Studiul nostru este primul raport privind activitatea antitumorală și fezabilitatea administrării regimului FOLFIRI ca chimioterapie de linia a doua la pacienții cu CNE de gradul 3 și stare generală acceptabilă, fără colestază severă. De la prezentarea acestor rezultate, ghidurile franceze au integrat acest regim ca fiind o opțiune după eșecul combinației etopozid-platină (http://www.snfge.asso.fr). Regimul FOLFIRI ar trebui acum să fie testat într-un studiu prospectiv multicentric
.