Abstract
Low-density lipoprotein (LDL) joacă un rol cheie în dezvoltarea și progresia aterosclerozei și a bolilor cardiovasculare. LDL este formată din mai multe subclase de particule cu dimensiuni și densități diferite, inclusiv LDL mari flotabile (lb) și LDL de densitate intermediară și mică (sd). A fost bine documentat faptul că sdLDL are un potențial aterogen mai mare decât cel al altor subfracțiuni LDL și că proporția de colesterol sdLDL (sdLDL-C) este un marker mai bun pentru predicția bolilor cardiovasculare decât cel al LDL-C total. SdLDL circulant suferă cu ușurință multiple modificări aterogene în plasma sanguină, cum ar fi desialilarea, glicarea și oxidarea, care îi sporesc și mai mult aterogenitatea. SdLDL modificată este un inductor puternic al proceselor inflamatorii asociate cu bolile cardiovasculare. Au fost dezvoltate mai multe metode de laborator pentru separarea subclaselor LDL, iar rezultatele obținute prin diferite metode nu pot fi comparate direct în majoritatea cazurilor. Recent, dezvoltarea unor teste omogene a facilitat analiza subfracțiilor LDL, făcând posibile studii clinice de amploare care să evalueze semnificația sdLDL în dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili liniile directoare pentru evaluarea și corecția sdLDL în practica clinică.
1. Introducere
Incidența ridicată a aterosclerozei și a bolilor cardiovasculare (MCV) asociate îndeamnă la studierea cauzelor și a factorilor de risc ai dezvoltării acestora. Creșterea plăcii aterosclerotice este dependentă de absorbția colesterolului circulant de către celulele subendoteliale. Hipercolesterolemia este unul dintre factorii de risc bine înțeleși ai aterosclerozei, iar terapia de reducere a colesterolului este utilizată pe scară largă în practica clinică pentru tratamentul bolilor cardiovasculare . Cu toate acestea, reducerea riscului de MCV obținută în majoritatea studiilor clinice nu a fost mai mare de 30%, ceea ce indică alți factori de risc importanți care trebuie luați în considerare . O serie puternică de dovezi demonstrează că dezvoltarea și progresia aterosclerozei depind nu numai și nu atât de mult de cantitatea, cât și de proprietățile specifice ale lipoproteinelor circulante .
Particulele lipoproteice circulante variază în ceea ce privește dimensiunea, densitatea și compoziția lipidică și apolipoproteică și pot fi separate în mai multe clase pe baza parametrilor fizici și chimici. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) reprezintă sursa majoră de stocare a lipidelor aterosclerotice, în timp ce lipoproteinele cu densitate mare (HDL) nu sunt aterogene, iar nivelul lor se corelează invers cu riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice . LDL de mică densitate (sdLDL) este deosebit de frecventă în serul pacienților cu ateroscleroză și este susceptibilă la modificări chimice care le sporesc aterogenitatea . Analiza profilului LDL din plasmă poate fi efectuată prin ultracentrifugare sau prin electroforeză pe gel în gradient, care poate separa particulele LDL în funcție de densitatea sau dimensiunea lor corespunzătoare. Alte metode au fost utilizate pentru a evalua dimensiunea, sarcina sau proprietățile chimice ale particulelor LDL și vor fi discutate mai târziu în această analiză. În prezent, dezvoltarea unor metode ieftine și fiabile de profilare a LDL pentru practica clinică de rutină rămâne un obiectiv dificil.
Numeroase studii clinice au fost efectuate pentru a stabili legătura dintre compoziția particulelor LDL circulante și riscul de ateroscleroză și de apariție a bolilor cardiovasculare. Conform consensului actual, se definesc 2 fenotipuri principale, A și B, pe baza profilului LDL plasmatic, cu fenotipul intermediar A/B situat între acestea . Fenotipul A se caracterizează prin predominanța LDL mari plutitoare (lbLDL), iar fenotipul B prin predominanța sdLDL . Fenotipul B a fost raportat la o serie de boli, inclusiv tulburări metabolice , obezitate și diabet de tip 2 și este considerat un factor de risc al bolilor coronariene (CHD). Mai mult decât atât, acest fenotip a fost asociat cu nivelul ridicat al trigliceridelor plasmatice (TG), nivelul redus al colesterolului HDL (HDL-C) și activitatea ridicată a lipazei hepatice . Predominanța sdLDL este acceptată în prezent ca factor de risc pentru MCV de către Programul Național de Educație în Domeniul Colesterolului (NCEPIII) . În afară de densitate și dimensiune, particulele LDL pot varia în compoziția chimică din cauza unei serii de modificări pe care le pot suferi în sângele uman. Printre acestea, lipoproteina(a) (Lp(a)), care conține o moleculă lipoproteică suplimentară legată covalent de apolipoproteina B, a fost caracterizată ca fiind un factor de risc cardiovascular suplimentar . Detectarea și măsurarea particulelor LDL modificate prezintă un interes deosebit, deoarece aceste tipuri de LDL pot fi un marker mai bun pentru o ateroscleroză crescută, deși conținutul lor în sânge ar putea fi redus în comparație cu LDL nativ.
2. Subclasele LDL și metodele de identificare a acestora
LDL este definită în sens larg ca fiind o fracțiune lipoproteică cu densitatea cuprinsă între 1,006 și 1,063 g/ml, care poate fi izolată prin diferite metode de laborator. Acest interval include, de asemenea, lipoproteina cu densitate intermediară (IDL) și lipoproteina cu densitate foarte scăzută (VLDL). Mai precis, se știe că LDL are o densitate cuprinsă între 1,019 și 1,063 g/ml. Ultracentrifugarea și electroforeza pe gel în gradient (GGE), cu modificările lor, sunt utilizate pe scară largă pentru analiza LDL. În majoritatea studiilor care utilizează aceste metode, particulele LDL sunt clasificate în 3 sau 4 subclase, inclusiv LDL mari (LDL I), intermediare (LDL II), mici (LDL III) și, în unele studii, LDL foarte mici (LDL IV) . LDL III și LDL IV (atunci când se disting) sunt denumite sdLDL. Cu toate acestea, clasificarea LDL pe baza diferitelor metode analitice este lipsită de uniformitate și trebuie să se acorde atenție atunci când se compară rezultatele studiilor clinice care utilizează diferite metode.
Istoric, prima metodă care a permis separarea diferitelor fracțiuni de LDL a fost ultracentrifugarea analitică . În această metodă, particulele de LDL sunt separate pe baza ratei lor de flotare (Sf). În studiile, în care sunt definite trei subclase de LDL, LDL I, II și III au densități de 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml și, respectiv, 1,044-1,060 g/ml . În unele studii, se separă particule foarte mici de LDL IV. Modelul fenotipic A se caracterizează prin predominanța LDL I și II, iar modelul fenotipic aterogen B prin predominanța (>50%) a LDL III și IV. Diferitele metode de ultracentrifugare determină ușoare variații ale densității LDL separate. De exemplu, gradientul de iodixanol dă densități mai mici ale particulelor de LDL decât gradientul de sare tradițional, deoarece particulele își mențin hidratarea nativă .
O altă metodă utilizată pe scară largă pentru analiza subfracțiilor de LDL este GGE în condiții de nedenaturare. În această metodă, subclasele de LDL sunt separate prin mobilitatea lor electroforetică, care este determinată de dimensiunea și forma lipoproteinei . Studiile care utilizează separarea prin GGE a LDL definesc 4 subclase: LDL I (LDL mare, diametru maxim 26,0-28,5 nm), LDL II (LDL intermediar, 25,5-26,4 nm), LDL III A și B (LDL mici, 24,2-25,5 nm) și LDL IV A și B (LDL foarte mici, 22,0-24,1 nm) . Două fenotipuri pot fi distinse pe baza diametrului maxim al particulelor LDL: >25,5 nm pentru modelul de fenotip A (LDL mari și intermediare) și ≤25,5 nm pentru modelul de fenotip B (LDL mici și foarte mici). Există o corelație puternică între dimensiunea și densitatea particulelor LDL analizate prin ultracentrifugare și, respectiv, GGE; cu toate acestea, acești parametri nu sunt identici. Unii autori au folosit electroforeza în gel tubular pentru analiza subfracțiilor de LDL pentru obținerea rapidă a rezultatelor cantitative .
Rezonanța magnetică nucleară (RMN) poate fi utilizată pentru studierea claselor de lipoproteine din plasma sanguină, inclusiv a subclaselor de LDL. Cu toate acestea, rezultatele măsurării dimensiunii particulelor prin RMN diferă în mod semnificativ de datele GGE la aceiași pacienți și nu pot fi comparate direct. sdLDL este determinată prin RMN ca particule cu dimensiuni cuprinse între 18,0 și 20,5 nm .
Alte metode de analiză a fracțiunilor de LDL includ cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC) cu coloane de filtrare pe gel , împrăștierea dinamică a luminii , analiza mobilității ionice și analiza de testare omogenă . Aceasta din urmă prezintă un interes deosebit datorită reproductibilității sale ridicate și adecvării pentru utilizarea în cadrul studiilor clinice pe scară largă. Analiza omogenă pentru detectarea colesterolului sdLDL a fost descrisă pentru prima dată de Hirano și colab. De atunci, testul a fost modificat pentru a simplifica procedura analitică. În metoda modificată, sdLDL (dimensiunea particulelor de 15,0-20,0 nm) se separă de lbLDL cu ajutorul detergentului și al tratamentului cu sfingomielinază și se măsoară concentrația de sdLDL-colesterol. Metoda separă fracțiunea sdLDL cu o densitate de la 1,044 la 1,063 g/ml, folosind echipamente standard de laborator clinic . Compararea unora dintre cele mai utilizate metode de analiză a subclaselor LDL este prezentată în tabelul 1.
|
||||||
Pe măsură ce semnificația clinică și diagnostică a subclaselor LDL devine evidentă, problema standardizării devine proeminentă. Diferite metode de analiză a subclaselor LDL oferă rezultate diferite și sunt posibile variații semnificative chiar și în cadrul unei singure metode. În prezent, este dificil de determinat care dintre abordările existente poate fi recomandată ca fiind cea mai precisă și, în același timp, potrivită pentru utilizarea clinică. În plus, nu există în prezent date disponibile cu privire la comparabilitatea metodelor de analiză a subfracturilor LDL în ceea ce privește predicția rezultatelor bolilor cardiovasculare . Prin urmare, sunt necesare mai multe studii pentru a dezvolta o procedură analitică standard.
3. Originea subclaselor LDL
Originea exactă a subclaselor LDL rămâne să fie elucidată. Berneis și colab. au propus existența a două căi dependente de disponibilitatea trigliceridelor (TG) hepatice . Două tipuri de lipoproteine precursoare (Lp) sunt secretate din ficat, conținând apolipoproteină B (apoB) bogată sau săracă în TG. Atunci când disponibilitatea TG este scăzută, sunt secretate VLDL1 (Lp bogate în TG) și IDL2 (Lp sărace în TG). Dacă disponibilitatea TG este ridicată, sunt secretate particule mai mari, cum ar fi VLDL1 (Lp bogată în TG) și VLDL2 (Lp săracă în TG) mai mari. Lp săracă în TG este un precursor pentru subclasele LDL mai mari (LDL I și LDL II), în timp ce Lp bogată în TG este transformată în subclasele sdLDL (LDL III și LDL IV) după delipidare de către lipoproteina lipază (LPL) și lipaza hepatică (HL). Proteina de transfer a esterilor colesterilici (CETP) poate transfera TG la particulele sdLDL care vor fi delipidate în continuare de HL, ceea ce duce la generarea unor particule mai mici (figura 1) . Această teorie susține calea metabolică distinctă pentru sdLDL din precursorii secretați de ficat și este susținută de rezultatele unui studiu intervențional la om care a demonstrat o corelație inversă între LDL I și LDL III și între LDL II și LDL IV . Ca o consecință a modificării în trepte, particulele sdLDL au un conținut chimic modificat, conținând cantități reduse de fosfolipide (măsurate pe baza conținutului de apolipoproteină B), precum și colesterol liber și ester de colesterol, în timp ce conținutul de TG rămâne neschimbat .
Studii recente sugerează că sdLDL pot avea origini multiple, cel puțin la pacienții cu tulburări metabolice. Rezultatele analizei subfracției de LDL în zilele 0-7 după afereză la pacienții cu hipercolesterolemie familială au demonstrat că dinamica de revenire a sdLDL poate fi cel mai bine explicată de model, combinând calea directă și delipidarea lbLDL . Este probabil ca reglarea producției de sdLDL să fie dependentă de starea metabolică actuală. Rolul reglator al lipoproteinelor apoE și apoC-III în metabolismul apoB a fost studiat într-o lucrare recentă pe subiecți sănătoși și pacienți cu hipertrigliceridemie . Atunci când nivelurile plasmatice de TG au fost normale, ficatul a secretat în principal VLDL bogate în TG conținând apoE, care au fost eliminate rapid din circulație. Cu toate acestea, în cazul hipertrigliceridemiei, echilibrul a fost schimbat în favoarea lipoproteinelor bogate în TG care conțin apoC-III, care au avut timpi de circulație mai lungi și au fost transformate în sdLDL. Clearance-ul lipoproteinelor care conțin apoE a fost, de asemenea, redus. Ca urmare, rata ridicată de formare a sdLDL și eliminarea redusă au dus la dezvoltarea modelului de fenotip B cu niveluri ridicate de sdLDL. Aceste observații evidențiază importanța controlului hipertrigliceridemiei pentru reducerea riscului de boli cardiovasculare. Numeroase studii au fost efectuate pentru a evalua efectele modificărilor stilului de viață și ale regimului alimentar asupra producției de TG și sdLDL și sunt trecute în revistă în altă parte . S-a demonstrat că unele componente ale dietei, cum ar fi acizii grași polinesaturați omega-3, au efecte benefice .
Particulele LDL pot fi modificate de CETP, care este responsabilă pentru schimbul de TG și ester colesterilic între LDL și VLDL și/sau HDL și HL. Acest lucru duce la producerea de particule sdLDL mai mici. În mod corespunzător, inhibarea CETP ar putea reduce fracția sdLDL la persoanele cu HDL-C scăzut și la femeile sănătoase aflate în premenopauză.
Factorii genetici care influențează producția de sdLDL au fost studiați în studii de asociere la nivel de genom (GWAS) efectuate recent. S-a constatat că un polimorfism de un singur nucleotid (SNP) în regiunea promotoare a sortilinei, un receptor de sortare implicat în eliberarea hepatică a VLDL, duce la modificări în sinteza hepatică a sortilinei și are o influență asupra profilului lipoproteic. Fracția LDL foarte mică a fost crescută cu 20% la homozigoții cu alela majoră în comparație cu homozigoții cu alela minoră . Alte SNP-uri asociate cu alterarea metabolismului lipoproteic au fost raportate în diferiți loci, inclusiv CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 și PCSK7 . Prin urmare, metabolismul sdLDL este dependent de factori genetici care ar putea fi luați în considerare pentru dezvoltarea unor noi strategii terapeutice.
4. Modificări aterogene ale sdLDL
Timp de circulație al sdLDL este mai lung decât cel al particulelor mari de LDL care sunt eliminate din fluxul sanguin prin interacțiunea cu receptorul LDL . Captarea lipidelor și acumularea de către celulele spumoase în peretele arterial sunt procesele cheie care duc la dezvoltarea și creșterea plăcii aterosclerotice. Particulele LDL sunt principala sursă de colesterol depozitat în plăci, iar proprietățile lor aterogene au fost studiate pe larg. S-a demonstrat că LDL nativ nu determină acumularea de lipide în celulele cultivate, în timp ce particulele modificate, cum ar fi LDL oxidate, desialilate, glicate și electronegative, sunt foarte aterogene . Formele modificate de LDL posedă, de asemenea, proprietăți proinflamatorii și sunt predispuse la agregare și formarea de complexe care le sporesc și mai mult aterogenitatea.
Oxidarea în plasma sanguină este una dintre primele modificări aterogene ale particulelor LDL care au fost propuse . Oxidarea are ca rezultat generarea de epitopi specifici oxidării pe particulele LDL care induc răspunsul imunitar și inflamația. LDL oxidat este recunoscut de o serie de receptori, inclusiv CD36 și TLR-4 . Susceptibilitatea crescută a sdLDL la oxidare poate fi explicată prin compoziția sa lipidică . Mai mult, particulele sdLDL conțin mai puține vitamine antioxidante și, prin urmare, sunt mai susceptibile la oxidare decât formele mai mari de lipoproteine .
Este cunoscut faptul că îmbogățirea fosfolipazei A2 asociate lipoproteinei (Lp-PLA2) în particulele LDL este asociată cu bolile cardiovasculare. Au fost descrise conținuturi ridicate de PLA2 în LDL electronegative și, de asemenea, în plăcile aterosclerotice avansate. În interiorul particulei lipoproteice, această enzimă scindează fosfolipidele oxidate, eliberând produse proinflamatorii și crescând și mai mult aterogenitatea acesteia .
O altă modificare aterogenă a LDL este desialilarea, care este realizată în plasma sanguină de către trans-sialidază care joacă un rol important în metabolismul glicoconjugatelor . Trans-sialidază transferă fracțiunea de acid sialic de la particula LDL la diverși acceptori, cum ar fi proteinele plasmatice, sfingolipidele neutre sau gangliozidele. S-a demonstrat că incubarea LDL purificate cu plasmă sanguină timp de câteva ore duce la o desialilare treptată a particulelor . sdLDL au un conținut mai mic de acid sialic în comparație cu lbLDL la subiecții cu fenotip B . Aparent, desialilarea crește afinitatea particulelor sdLDL pentru proteoglicanii din peretele arterial. Ca urmare, sdLDL desialilat are un timp de ședere prelungit în spațiul subendotelial, unde poate contribui la stocarea lipidelor și la dezvoltarea plăcii de ateroscleroză .
S-a demonstrat că lipoproteina apoB este glicată în mod preferențial în particulele sdLDL în comparație cu lbLDL atât in vitro, cât și in vivo , iar nivelul de apoB glicat este invers corelat cu dimensiunea particulelor măsurată prin RMN .
Numele de origine al nivelurilor crescute de LDL electronegative (LDL(-)) din plasma pacienților aterosclerotici nu sunt complet înțelese. Au fost propuse mai multe mecanisme, inclusiv oxidarea, modificarea componentei proteice și legarea la proteoglicani . Relația dintre LDL(-) și sdLDL a făcut obiectul mai multor studii. S-a demonstrat că LDL(-) din plasma indivizilor sănătoși predomina în subfracția densă, în timp ce cea mai mare parte a LDL(-) de la pacienții cu hipercolesterolemie se găsea în fracțiile ușoare de LDL(-) . LDL(-) a fost crescută în plasma pacienților cu risc ridicat de boală coronariană . Un alt studiu a descris o distribuție bimodală, cu LDL(-) prezentă atât în fracțiile dense, cât și în cele ușoare de LDL . S-a demonstrat, totuși, că creșterea producției de LDL(-) a fost strâns legată de creșterea nivelurilor de LDL oxidate și sdLDL .
S-au făcut eforturi pentru a detecta formele de LDL modificate care apar în mod natural în plasma umană. Nivelurile crescute de Lp(a) au putut fi detectate selectiv prin imunoanalize dezvoltate și optimizate în acest scop . Deși LDL oxidat nu a putut fi izolat cu ușurință, alte tipuri de LDL modificate au fost purificate, cum ar fi LDL desialilat și LDL(-). Primele au putut fi analizate în serul uman cu ajutorul unui test lectină-sorbant, iar cele din urmă prin metode sensibile la sarcina electrică a particulelor, cum ar fi cromatografia de schimb de ioni și izoacoforeza capilară . Conținutul de acid sialic al particulelor LDL(-) izolate a fost de 1,7 ori și, respectiv, de 3 ori mai mic la subiecții sănătoși și la pacienții cu ateroscleroză, în comparație cu LDL nativ . Pe de altă parte, LDL desialilat a fost îmbogățit în LDL(-) . Aceste observații sugerează că subfracțiile LDL desialilate și electronegative ar putea fi similare sau chiar identice (tabelul 2). Mai mult, atât particulele desialilate, cât și LDL(-) sunt susceptibile la oxidare și conțin mai puține vitamine antioxidante decât LDL nativ. Prin urmare, este plauzibil ca LDL să sufere modificări multiple în fluxul sanguin, începând cu desialilarea și dobândirea sarcinii negative, urmate de oxidare și formarea de complexe puternic aterogene și proinflamatorii.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| În comparație cu LDL nativ (nemodificat). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5. sdLDL și riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice
Aterogenitatea crescută a sdLDL este legată de proprietățile biochimice și biofizice specifice ale acestor particule. Dimensiunea mică a particulelor favorizează pătrunderea lor în peretele arterial, unde servesc ca sursă de colesterol și depozitare a lipidelor. Un timp de circulație mai îndelungat crește probabilitatea de modificare aterogenă a sdLDL în plasma sanguină. Rolul specific al sdLDL, patogeneza aterosclerozei și a altor boli a făcut obiectul a numeroase studii .
A fost bine documentat faptul că predominanța sdLDL (pattern fenotip B) și sdLDL-C ridicat sunt asociate cu riscul de boli cardiovasculare . Un studiu recent a demonstrat că concentrațiile de sdLDL-C au fost un marker mai bun pentru evaluarea bolii coronariene (CHD) decât LDL-C total . Într-un alt studiu, concentrațiile ridicate de sdLDL-C, dar nu și concentrațiile totale de particule sdLDL, s-au dovedit a fi un marker semnificativ al riscului de boli coronariene la persoanele non-diabetice. În acest studiu, fracțiunea de particule sdLDL a fost măsurată prin RMN și sdLDL-C a fost analizată cu ajutorul unui test automat la un număr mare de pacienți . Un studiu prospectiv mai mic efectuat pe pacienți diabetici de tip 2 și prediabetici a demonstrat că proporția sdLDL (măsurată prin GGE) a fost predictivă pentru creșterea grosimii intima media (IMT) și a rezistenței la insulină . Creșterea nivelului de sdLDL împreună cu CA-IMT sunt asociate cu factorii de risc tradiționali pentru MCV. Shen et al. sugerează că SdLDL-C este o variabilă lipidică mai bună decât alți parametri standard în evaluarea riscului de MCV utilizând CA-IMT, chiar și după ajustarea pentru factorii de risc tradiționali de MCV, cum ar fi vârsta mai mare, sexul masculin, fumatul și istoricul familial de MCV . În cele din urmă, asocierea sdLDL-C cu boala coronariană a fost clar demonstrată într-un studiu prospectiv de mare amploare efectuat pe 11 419 persoane care au utilizat testul omogen pentru evaluarea sdLDL . sdLDL-C a prezis riscul de boală coronariană chiar și la pacienții considerați ca având un risc cardiovascular scăzut pe baza valorilor LDL-C, oferind astfel o valoare suplimentară pentru evaluarea riscului de boli cardiovasculare.
Asociația sdLDL cu boala arterială periferică a fost, de asemenea, studiată recent. Conținutul ridicat de sdLDL a fost înregistrat la pacienții cu rezultate timpurii mai proaste (îmbunătățirea distanței de mers și fără restenoză) după angioplastia cu balon.
Nivelurile ridicate de sdLDL au fost raportate în multe afecțiuni legate de ateroscleroză, cum ar fi dislipidemia, diabetul și sindromul metabolic (MetS), precum și într-o serie de alte afecțiuni . În cazul MetS, nivelurile crescute de sdLDL au avut o valoare predictivă independentă pentru evenimente cardiovasculare viitoare . De remarcat, raportul sdLDL-C/LDL-C s-a corelat mai bine cu diverși parametri asociați cu MetS și a fost sugerat ca fiind un indicator clinic mai util decât nivelurile absolute de sdLDL-C și LDL-C . Interesant, fracția sdLDL a fost semnificativ crescută în boala cronică de rinichi (CKD), iar măsurarea acesteia ar putea fi utilizată pentru evaluarea riscului de boli cardiovasculare la pacienții cu CKD .
6. Efectele statinelor și ale altor terapii asupra sdLDL
Cum dovezile tot mai multe indică rolul important al sdLDL în dezvoltarea aterosclerozei și a bolilor cardiovasculare, multe studii se concentrează pe îmbunătățirea profilului lipidic. Predominanța sdLDL este asociată cu nivelul ridicat de TG și scăderea nivelului de HDL . Prin urmare, obiectivele terapiei corective includ scăderea proporției de sdLDL-C și/sau creșterea conținutului de HDL-C. Statinele sunt utilizate pe scară largă în practica clinică ca agenți de scădere a lipidelor pentru tratamentul dislipidemiei în ateroscleroză și afecțiuni asociate. În ciuda cantității mari de informații disponibile până în prezent, nu este încă clar dacă statinele sunt eficiente pentru scăderea specifică a sdLDL-C. Rezultatele studiilor clinice sunt uneori contradictorii în această privință . În unele studii, statinele nu au reușit să scadă proporția de sdLDL, deoarece fracțiunile mai mari de LDL au fost, de asemenea, reduse, iar raportul dintre sdLDL-C și lbLDL-C a rămas neschimbat . Prin urmare, rezultatul tratamentului cu statine ar trebui să fie evaluat prin modificările absolute ale concentrațiilor de sdLDL și nu prin conținutul lor relativ sau distribuțiile dimensionale. Lipsa de standardizare a metodelor de fracționare a LDL și caracteristicile clinice variate împiedică compararea obiectivă a rezultatelor studiilor clinice. Sunt necesare mai multe studii de intervenție pentru a trage concluzia cu privire la efectul tratamentului cu statine asupra proporției de sdLDL-C și relația sa cu reducerea riscului de boli cardiovasculare .
În afară de statine, alți agenți hipolipemiante, cum ar fi ezetimibe și fibrații, au avut un efect benefic al subfracțiunilor LDL . Ezetimibe a redus particulele LDL mari și medii și, într-o măsură mai mică, particulele sdLDL . Fibrații și niacina au redus nivelurile de sdLDL și au deplasat distribuția dimensiunii particulelor de LDL către lbLDL. Gemfibrozilul a redus fracțiunea sdLDL mai ales la subiecții cu tiparul fenotipic B . Fenofibratul a îmbunătățit nivelurile TG și HDL-C mai eficient decât statinele, iar o terapie combinată de fenofibrat și statine a îmbunătățit profilul lipidic mai puternic decât oricare dintre medicamente în monoterapie. Deși studiile pilot pe pacienții cu diabet zaharat de tip 2 nu au reușit să demonstreze eficacitatea fenofibratului pentru reducerea riscului de boli coronariene, acestea au demonstrat efectele sale benefice asupra unui număr de rezultate vasculare, cum ar fi retinopatia . La pacienții cu obezitate, nivelurile de sdLDL pot fi corectate prin medicamente antiobezitate, cum ar fi orlistat și restricție calorică și modificări ale stilului de viață .
7. Concluzie
Rezultatele studiilor recente demonstrează că fracțiunile de LDL au o aterogenitate diferită, sdLDL fiind mai aterogene decât subfracțiunile de LDL mai mari. sdLDL se caracterizează prin capacitatea sporită de a pătrunde în peretele arterial, ceea ce o face o sursă puternică de colesterol pentru dezvoltarea plăcii aterosclerotice. Este important de menționat faptul că perioadele mai lungi de circulație a sdLDL au ca rezultat multiple modificări aterogene ale particulelor de sdLDL în plasmă, ceea ce sporește și mai mult caracterul său aterogen. Studiul rolului sdLDL în dezvoltarea aterosclerozei și a bolilor cardiovasculare este îngreunat de variațiile semnificative ale rezultatelor fracționării LDL obținute prin diferite metode. Dezvoltarea unei metode ieftine, rapide și fiabile de analiză cantitativă a subfracționării LDL este foarte necesară și s-au făcut progrese semnificative în această direcție după dezvoltarea unor teste omogene. Statinele și alte medicamente hipolipemiante au fost raportate ca având efecte benefice asupra corecției profilului LDL, dar sunt necesare mai multe studii pentru a trasa orientări clare pentru reducerea sdLDL în prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare. Deși rămân deschise multe întrebări cu privire la eficacitatea reducerii sdLDL în managementul riscului de boli cardiovasculare, se acumulează dovezi că proporția sdLDL-C este un marker semnificativ pentru predicția bolilor cardiovasculare în multe afecțiuni asociate cu dislipidemia.
Conflicte de interese
Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Recunoștințe
Această lucrare a fost susținută de Fundația Rusă pentru Cercetare de Bază (Grant # 15-04-09279).
.