Speciile de Aspergillus

VIEW: Ce trebuie să știe fiecare clinician

Speciile de Aspergillus aparțin unui gen care cuprinde câteva sute de specii de importanță medicală, de mediu și comercială. Cea mai frecventă cauză de infecție umană este A. fumigatus. Considerată cândva ca fiind o singură specie pe baza tipizării morfologice, s-a descoperit recent că această specie conține numeroase specii diferite pe baza analizei genetice și a profilului de toxine („taxonomie polifazică”). Diferitele specii de Aspergillus pot varia în ceea ce privește producția de toxine și metaboliți, temperatura de creștere și alți parametri care dictează patogenitatea.

Care este cel mai bun tratament?

• Tratamentul aspergilozei invazive, indiferent dacă aceasta implică plămânii, sinusurile și/sau diseminarea în alte situsuri, necesită utilizarea unei formulări de polienă (amfotericină B) sau a unui antifungic cu acțiune largă de tip azole. Cel mai „bun” tratament sugerat în grupurile de consens recente este voriconazolul. Alternativele includ formulări lipidice de amfotericină B și echinocandine. Acestea din urmă nu au fost studiate pentru tratamentul primar, dar ar putea avea un rol ca tratament secundar și, eventual, în regimuri combinate.

• Entuziasmul pentru tratamentul combinat care utilizează voriconazol și o echinocandină a fost generat de un studiu randomizat recent care a arătat o tendință de supraviețuire mai bună la pacienții care au primit voriconazol și anidulafungin în comparație cu voriconazolul singur.

• Există specii de Aspergillus care variază în mod înnăscut în ceea ce privește sensibilitatea lor la diferite medicamente antifungice. Aspergillus terreus tinde să aibă o rezistență relativă la amfotericina B, iar rezultatele infecției sunt slabe. Aspergillus ustus tinde să aibă o sensibilitate relativ mai scăzută la mai mulți agenți antifungici diferiți, iar testele de sensibilitate ar trebui efectuate pentru acest organism. Unele dintre speciile mai recent recunoscute din grupul A. fumigatus, cum ar fi A. lentulus, prezintă în mod variabil sensibilități relativ scăzute la mai multe medicamente antifungice. Pentru infecția cu această specie, trebuie efectuate teste de sensibilitate, în special la un pacient cu o infecție complicată.

• Achiziționarea rezistenței la azoli a fost raportată în rândul izolatelor de A. fumigatus; aceasta este asociată cu mutații în enzima țintă, Cyp51. Deși testarea sensibilității nu este încă o practică standard, ar putea deveni un rol pentru aceasta în viitor, pe măsură ce domeniul de aplicare al rezistenței la azoli devine bine definit.

Cum contractează pacienții această infecție?

• Epidemiologie

  Aceste organisme sunt omniprezente în mediul înconjurător și se dobândesc cel mai frecvent prin inhalarea de conidii (spori) transportate prin aer.

  Deși este dificil de determinat cu exactitate de unde provine această infecție, studiile au arătat că anumite zone geografice au un număr mai mare de spori transmiși prin aer în anumite perioade ale anului; se pare că există unele variabile geografice și legate de vreme care au un impact asupra ratelor de infecție.

  Studiile efectuate în anii 1990 au subliniat o creștere a incidenței infecției în numeroase populații cu risc, în special la beneficiarii de transplant alogen de celule stem. Studii de supraveghere multicentrice mai recente au arătat o variabilitate destul de mare între diferite centre. Nu este clar cât de mult din această variabilitate este legată de o diferență reală în epidemiologie față de prejudecata de diagnostic, deoarece diferă agresivitatea modalităților de diagnostic, cum ar fi bronhoscopia, față de terapia antifungică empirică.

  Există vârfuri ale ratelor de infecție în timpul perioadelor de construcție a spitalelor; cu toate acestea, deoarece majoritatea persoanelor dezvoltă infecția mai târziu, după imunosupresie, nu este clar cât de mult din această infecție este cu adevărat dobândită în spital. Este, cu toate acestea, o idee bună să fim conștienți de potențiala expunere nosocomială în timpul perioadelor de construcție, declanșând punerea în aplicare a monitorizării mediului și a precauțiilor de barieră.

  Utilitatea măștilor nu este bine demonstrată în studiile randomizate; un studiu mic nu a arătat niciun efect aparent în scăderea ratelor de infecție.

  Medicamentele cu acțiune molară, în special posaconazolul, itraconazolul și voriconazolul, au fost evaluate pentru profilaxie la beneficiarii de transplant de celule stem cu risc ridicat și la persoanele cu leucemie (sau sindrom mielodisplastic). Acestea par a fi active în reducerea incidenței aspergilozei invazive, deși rezultatele studiilor au fost variabile din cauza diferențelor în ceea ce privește pacienții înrolați și parametrii de eficacitate măsurați. Posaconazolul a fost aprobat pentru profilaxie pe baza rezultatelor a două studii multicentrice randomizate.

Ce factori ai gazdei protejează împotriva acestei infecții?

• Istoric, s-a considerat că persoanele cu cel mai mare risc pentru aspergiloza invazivă sunt pacienții cu neutropenie sau disfuncție neutrofilă pe termen lung din cauza unor agenți, cum ar fi corticosteroizii. Mai recent, s-a apreciat că există mai multe niveluri de răspunsuri imune importante în dictarea riscurilor de infecție, de la mecanismul (mecanismele) de protecție a căilor respiratorii până la apărarea celulară.

• Se pare că oamenii sunt în mod inerent „conectați” în mod diferit pentru a avea riscuri diferite de infecție pe baza polimorfismelor în genele imunității înnăscute. Exemplele includ receptorul Toll-like (TLR) 4, TLR1 și dectina 1.

• Constatările clinice și histopatologice diferă în funcție de răspunsul imunitar al gazdei. La pacienții sever neutropenici, aceste organisme pot prezenta angioinvazie, cu hemoragie pulmonară locală și potențială răspândire la organele extrapulmonare. Un răspuns inflamator mai robust, caracterizat de celule monocitare, și o încărcătură fungică mai puțin robustă este constatarea mai tipică la o gazdă non-neutropenică.

Care sunt manifestările clinice ale infecției cu acest organism?

• Boliile cauzate de speciile de Aspergillus variază de la manifestări preponderent alergice (sinuzită fungică, aspergiloză bronhopulmonară alergică ) până la infecții sinusale și/sau pulmonare mai invazive, cu o tendință de răspândire hematogenă.

• Tratamentul acestor sindroame diferite diferă, atât în ceea ce privește agenții antifungici, cât și utilitatea agenților antiinflamatori. ABPA și bolile alergice nu sunt discutate aici.

Cum ar trebui să identific organismul?

• Există foarte mult scris în literatura de specialitate cu privire la aspectul radiografic „clasic” al aspergilozei pulmonare, care este descris în mod obișnuit ca fiind infiltrate nodulare cu sau fără semnul haloului și cavitare ulterioară. În realitate, acesta este un aspect care a fost descris la pacienții neutropenici; alți pacienți care dobândesc infecția pot prezenta consolidări focale sau multifocale care pot avea un aspect nodular sau pot fi mai puțin caracteristice.

• Cultura de lavaj bronhoalveolar (BAL) este cel mai fiabil (și de obicei sigur) mecanism de stabilire a diagnosticului. Studii mai recente au arătat că detectarea antigenului galactomanan în BAL se adaugă la randamentul diagnosticului, crescând sensibilitatea lavajului.

• Biopsia este în continuare efectuată, fie pe cale transbronșică, fie printr-o procedură chirurgicală deschisă; cu toate acestea, sensibilitatea de detectare a organismului este variabilă. În esență, o constatare pozitivă este semnificativă, dar o constatare negativă nu poate exclude implicarea speciei Aspergillus.

• Tehnicile de cultură au o sensibilitate de numai aproximativ 50%, astfel încât o cultură negativă nu exclude infecția, indiferent de țesutul specific prelevat.

• Testele de diagnostic adjuvant disponibile pentru utilizare implică detectarea antigenelor fungice, în special a celor care caracterizează peretele celular. Cel mai utilizat test detectează galactomananul și se aplică fie pe ser sau BAL. Testul este util la diferiți pacienți cu risc ridicat, atât aplicat ca adjuvant al diagnosticului la persoanele cu semne clinice de boală, cât și atunci când este folosit ca test de screening pentru a detecta infecția precoce.

• Alte evaluări ale testelor de diagnostic în diferite centre detectează beta-D-glucanul, care nu este specific pentru speciile de Aspergillus, și teste care detectează acizii nucleici folosind reacția în lanț a polimerazei (PCR). Utilizarea unui anumit tip de test de diagnostic adjuvant este o idee bună atunci când diagnosticul este suspectat, deoarece sensibilitatea culturii este atât de slabă.

Cum provoacă boala acest organism?

• Există mai mulți factori microbieni diferiți produși de specia Aspergillus care îi permit să provoace boala la persoanele imunodeprimate. Aceștia sunt cel mai bine studiați pentru A. fumigatus, care cauzează cea mai mare parte a bolii (>90% în majoritatea centrelor). Organismul secretă multiple toxine și metaboliți care îl protejează de apărarea gazdei și are componente specifice ale peretelui celular care pot servi, de asemenea, la promovarea supraviețuirii în gazdă. Acestea nu sunt enumerate aici de dragul conciziei.

CARE SUNT DOVEZILE pentru recomandări specifice de management și tratament?

Balajee, SA, Marr, KA. „Phenotypic and genotypic identification of human pathogenic aspergilli”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. pp. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. „Molecular epidemiology of isolates harboring the TR34/L98H azole resistance mechanism”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. „Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard doing (AmBiLoad trial)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. pp. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. „Posaconazol vs profilaxia cu fluconazol sau itraconazol la pacienții cu neutropenie”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. „Detection of galactomanan in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis: analytical and clinical validity”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. „Voriconazol versus amfotericină B pentru tratamentul primar al aspergilozei invazive”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. pp. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. „Aspergiloza. Patogenie, manifestări clinice și terapie”. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. Infect Dis Clin North Amer. 2002. pp. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. „A randomized, double-blind study of combination antifungal therapy with voriconazole and anidulafungin versus voriconazole monotherapy for primary treatment of invasive aspergillosis”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. „A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for the prevention of invasive aspergillosis invazive in high-risk patients”. Ann Oncol. vol. 20. 2009. pp. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. „Genetic susceptibility to Aspergillus fumigatus infections”. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. „Geoclimatic influences on invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. pp. 1588-97.

Segal, BH. „Aspergiloză”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. „Posaconazol sau fluconazol pentru profilaxia în cazul bolii grave de grefe împotriva gazdei”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. „Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. „Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic hematopoietic cell transplantation”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.