- Abstract
- 1 Introducere
- 2 Materiale și metode
- 3 Rezultate
- 3.1 Caracteristicile pacienților și constatările preoperatorii
- 3.2 Constatări radiologice și localizarea tumorii
- 3.3 Constatări bronhoscopice și diagnostic patologic preoperator
- 3.4 Tratamente preoperatorii
- 3.5 Strategie operatorie și rezultate chirurgicale
- 3.6 Rezultate anatomopatologice
- 3.7 Tratamente postoperatorii
- 3.8 Urmărire și recidivă
- 3.9 Supraviețuire
- 4 Discuție
- 4.1 Prezentarea clinică și diagnosticul preoperator
- 4.2 Chimioterapie preoperatorie și tratament adjuvant
- 4.3 Managementul chirurgical
- 4.4 Rezultate anatomopatologice
- 4.5 Factori de prognostic
Abstract
Obiectiv: Să studieze rezultatele tratamentului chirurgical al sarcomului pulmonar primar. Metode: Între 1982 și 1998, am efectuat 18 rezecții complete din punct de vedere macroscopic pentru sarcoame primare de plămân. Dosarele tuturor pacienților au fost revizuite, la fel ca și lamelele patologice. Prezența simptomelor, dimensiunea tumorii (mai mult sau mai puțin de 5 cm), rezecția completă, stadiul TNM și gradul histologic au fost analizate pentru a determina predictorii de supraviețuire. Rezultate: Pacienții au cuprins 11 femei și șapte bărbați a căror vârstă a variat între 19 și 73 de ani (media 50 de ani). Diametrul mediu al tumorii a fost de 8,05 cm (interval 2,5-15 cm) Au existat o tumoare de gradul 1, opt de gradul 2 și nouă de gradul 3. Tumorile la doi pacienți au fost nerezecabile la prima prezentare, iar un altul a fost de rezecabilitate îndoielnică conform tomografiei computerizate. Acești trei pacienți au primit chimioterapie preoperatorie, cu un răspuns parțial la cei doi pacienți nerezecabili, permițând o rezecție completă din punct de vedere macroscopic în ambele cazuri. Am efectuat 12 lobectomii (extinse la peretele toracic în două cazuri și la diafragmă în două cazuri) și șase pneumonectomii (extinse la peretele toracic într-un caz și la vena cavă superioară într-un caz). Mortalitatea operatorie și cea la 30 de zile după operație au fost zero. Marginile de rezecție au fost invadate în două cazuri. Șase pacienți au primit chimio- sau radioterapie postoperatorie și alți trei pacienți au fost supuși unor rezecții repetate pentru recidiva sarcomului pulmonar. Niciun pacient nu a fost pierdut la urmărire. Sarcoamele pulmonare au recidivat la opt pacienți (44%), ducând la deces în cinci cazuri după o perioadă medie de 17 luni. Supraviețuirea mediană globală a fost de 48 de luni, iar supraviețuirea actuarială la 5 ani de 43%. Doar stadiul TNM s-a corelat cu o supraviețuire semnificativ mai mare. Concluzii: Deoarece rezecția completă este cea mai bună opțiune terapeutică pentru obținerea unei rate de supraviețuire acceptabile în sarcomul pulmonar primar, chimioterapia preoperatorie poate fi un adjuvant util în creșterea rezecabilității acestor tumori.
1 Introducere
Sarcoamele pulmonare primare sunt tumori rare care cuprind un grup eterogen de neoplasme al căror comportament clinic rămâne neclar . În consecință, mult mai multe sarcoame pulmonare sunt metastatice decât primare, iar un sarcom pulmonar primar nu poate fi diagnosticat decât dacă o sursă primară alternativă a fost exclusă în mod temeinic prin examene clinice și radiografice. În consecință, puțini autori descriu managementul sarcoamelor pulmonare primare și, în plus, înainte de 1975, multe dintre acestea includeau tulburări limfoproliferative sau carcinosarcoame . Experiența cu rezecția chirurgicală a acestora este rară, iar utilitatea chimioterapiei neoadjuvante sau adjuvante necunoscută. În acest studiu retrospectiv, am trecut în revistă pacienții cu sarcoame pulmonare primare confirmate, care au fost tratați chirurgical, cu scop curativ, în decursul unei perioade de 17 ani, într-o singură instituție.
2 Materiale și metode
Între 1982 și 1998, 18 pacienți au fost tratați pentru sarcom pulmonar primar în Unitatea de Chirurgie Toracică a Spitalului Universitar din Lille, în conformitate cu căutarea computerizată a listei chirurgicale, completată de o căutare manuală. Pentru toți pacienții au fost disponibile date clinice, rapoarte chirurgicale, blocuri încorporate în parafină și lame macroscopice. În aceeași perioadă, 1575 de pacienți au fost supuși unei rezecții pulmonare pentru tumoră malignă primară. Sarcomul pulmonar primar a fost diagnosticat la 18 pacienți (1,1% din cele 1575 de cazuri de rezecție pulmonară) din absența sarcomului în orice altă localizare, din istoricul medical și din examinările clinice sau radiologice efectuate preoperator și în timpul urmăririi, care au fost obținute în toate cazurile de la medicul curant. Pacienții cu limfoame maligne și carcinosarcoame au fost excluși din studiu. Toți pacienții supraviețuitori au fost urmăriți până la punctul final al studiului (iulie 1999). Lamele patologice au fost reexaminate de doi patologi, cu experiență în domeniul patologiei tumorilor de țesuturi moi. Au fost efectuate, de asemenea, imunohistochimie și microscopie electronică. Clasificarea histologică s-a bazat pe tipologia histologică revizuită de Organizația Mondială a Sănătății a tumorilor de țesuturi moi și stadializarea tumorală pe sistemul revizuit de Mountain pentru stadializarea cancerului pulmonar .
Tumorile au fost clasificate de la 1 la 3, conform clasificării Federației Franceze a Centrelor de Cancer raportate de Coindre, pe baza diferențierii tumorale, a numărului de mitoze și a necrozei . Supraviețuirea actuarială a fost determinată prin metoda Kaplan-Meier, iar diferențele de supraviețuire au fost comparate prin testul log-rank. Vârsta, sexul, prezența sau absența simptomelor, dimensiunea tumorii (mai mică sau mai mare de 5 cm), rezecția completă, tipul de celule histologice, stadiul și gradul histologic au fost analizate ca factori predictivi ai supraviețuirii.
3 Rezultate
3.1 Caracteristicile pacienților și constatările preoperatorii
Vârsta medie a celor 18 pacienți a fost de 50 de ani (interval 19-73 de ani). Aceștia au cuprins 11 femei și șapte bărbați. Principalele plângeri prezentate au fost: dificultăți de respirație (șapte pacienți), dureri toracice (șase pacienți) tuse (patru pacienți), hemoptizie (un pacient), oboseală și pierdere în greutate (trei pacienți). Opt pacienți (44%) erau fumători înrăiți sau aveau un istoric de fumat înrăit. Nouă pacienți (50%) au fost asimptomatici și tumora lor a fost descoperită la o radiografie toracică de rutină.
3.2 Constatări radiologice și localizarea tumorii
Au fost revizuite roentgenogramele toracice preoperatorii și tomografiile computerizate (CT) pentru toți pacienții. Toate tumorile au fost mase solitare. Tumora a fost localizată în plămânul drept la 12 pacienți și în plămânul stâng la șase. La 15 pacienți, tumora s-a prezentat ca o densitate bine definită. La trei pacienți a existat un infiltrat post-obstrucție. Tomografia computerizată a evidențiat calcificare într-un caz de histocitofibrom malign și cavitare într-un leiomiosarcom (diametru de 12 cm) și într-un rabdomiosarcom (diametru de 15 cm). La patru pacienți s-a descoperit un revărsat toracic unilateral moderat.
3.3 Constatări bronhoscopice și diagnostic patologic preoperator
Toți pacienții au fost supuși unei citologii a sputei și bronhoscopiei cu fibră optică. Aceasta din urmă a arătat o tumoră care creștea în lumenul bronșic în șapte cazuri (39%), o compresie bronșică în trei (16%) și o imagine normală în restul de opt (44%). Citologia sputei nu a ajutat niciodată la stabilirea unui diagnostic. Un diagnostic patologic preoperator corect a fost obținut în opt cazuri (44%): din probe de biopsie bronhoscopică în patru cazuri, aspirație percutanată cu ac ghidată prin CT în două cazuri, mediastinotomie anterioară în unul și toracoscopie în unul. Mediastinoscopia nu a fost efectuată niciodată. Diagnosticul patologic preoperator a fost fals în cazul a cinci pacienți (28%). Nu s-a mai încercat obținerea unui diagnostic histologic preoperator pentru cinci pacienți, deoarece aceștia erau fumători înrăiți cu noduli periferici puternic suspectați a fi carcinom pulmonar.
3.4 Tratamente preoperatorii
Cincisprezece pacienți (83%) au fost supuși unei intervenții chirurgicale fără niciun tratament preoperator, deoarece datele tomografiei computerizate indicau că sarcomul lor pulmonar era complet rezecabil. La doi pacienți cu diagnostice preoperatorii de sarcom nediferențiat și rabdomiosarcom constatate prin mediastinotomie anterioară (pacienții 1 și 8 din tabelul 1), tomografia computerizată a arătat semne de nerezecabilitate, și anume stenoza arterei pulmonare drepte și invazia pavilionului urechii stângi la pacientul 1 și o masă uriașă care invada întreaga cavitate toracică la pacientul 8 (fig. 1 și 2). Acești doi pacienți au primit șase cicluri de chimioterapie cuprinzând ifosfamidă, doxorubicină, dacarbazină și mesna, care a redus volumul tumorii cu până la 50%. Aceștia au fost supuși unei rezecții complete a sarcomului pulmonar la 6 săptămâni după terminarea chimioterapiei, cu margini de rezecție fără boală la pacientul 8 și doar o invazie microscopică a pavilionului urechii stângi la pacientul 1.
Rezultatele patologice și urmărirea a 18 pacienți cu sarcom pulmonar primar rezecat
Rezultatele patologice și urmărirea…up of 18 patients with resected primary pulmonary sarcoma
Pacientul 1 cu un sarcom nediferențiat care invadează pavilionul auricular stâng (săgeți albe) care a primit chimioterapie preoperatorie. Imaginea inferioară ilustrează un răspuns parțial care a fost urmat de o rezecție macroscopică completă.
Pacientul 1 cu un sarcom nediferențiat care invadează pavilionul auricular stâng (săgeți albe) care a primit chimioterapie preoperatorie. Imaginea inferioară ilustrează un răspuns parțial care a fost urmat de o rezecție macroscopică completă.
Pacientul 18 cu rabdomiosarcom care invadează întreaga cavitate toracică (săgeată neagră) care a primit chimioterapie preoperatorie. Imaginea inferioară ilustrează un răspuns parțial care a fost urmat de rezecție microscopică completă.
Pacientul 18 cu rabdomiosarcom care invadează întreaga cavitate toracică (săgeată neagră) care a primit chimioterapie preoperatorie. Imaginea inferioară ilustrează un răspuns parțial care a fost urmat de rezecție microscopică completă.
La pacientul 2, rezecabilitatea completă a fost îndoielnică conform tomografiei computerizate și, prin urmare, a fost supus la două cicluri ale regimului de chimioterapie de mai sus, fără reducerea volumului tumoral. Cu toate acestea, pneumonectomia a putut fi efectuată cu margini de rezecție libere.
3.5 Strategie operatorie și rezultate chirurgicale
Toți pacienții au fost supuși unei rezecții complete din punct de vedere macroscopic. Lobectomia a fost efectuată la 12 pacienți (66%). A fost extinsă la peretele toracic la doi dintre ei și la diafragmă la alți doi. Șase pacienți (33%) au fost supuși unei pneumonectomii care a fost extinsă la peretele toracic la unul dintre ei și la vena cavă superioară și parțial la urechea stângă, fără suport de bypass cardiopulmonar, la un altul (pacientul 1). În total, șase pacienți (33%) au suferit o rezecție chirurgicală extinsă, inclusiv trei rezecții ale peretelui toracic (două coaste în două cazuri și trei coaste într-un caz). Limfadenectomia mediastinală sistematică a fost efectuată în fiecare caz. Mortalitatea operatorie și la 30 de zile postoperator a fost nulă. Morbiditatea la 30 de zile postoperatorie a fost de 33% și a inclus infecții pulmonare care nu au necesitat ventilație asistată (n=3), scurgeri de aer care au necesitat un drenaj toracic prelungit timp de peste 6 zile (n=2) și fibrilație auriculară (n=1). Șederea medie în spital a durat 11 zile (intervalul 7-24 de zile).
3.6 Rezultate anatomopatologice
Diametrul mediu al tumorilor a fost de 8,05 cm (interval 2,5-15 cm). Patru tumori (22%) au avut un diametru de mai puțin de 5 cm și una de mai puțin de 3 cm. În șapte cazuri, tumorile au invadat doar parenchimul pulmonar, iar în șapte cazuri, parenchimul și cel puțin un lumen bronșic mare. Niciuna dintre tumori nu s-a limitat la lumenul bronșic. La pacientul 8 (rabdomiosarcom cu diametrul de 15 cm), pacientul 4 (histiocitom fibros malign cu diametrul de 10 cm) și pacientul 13 (fibrosarcom cu diametrul de 7 cm), ale căror tumori invadau peretele toracic, tumora a fost considerată sarcom primar de plămân, deoarece peste 95% din volumul tumoral era localizat în plămân. Doi pacienți (11%) au avut margini de rezecție pozitive (pacienții 1 și 13), iar pacientul 13 a avut cel puțin un ganglion limfatic hilar pozitiv (afectare N1). Niciun pacient nu a avut implicare N2. La pacientul 1, care a primit chimioterapie preoperatorie pentru un sarcom nediferențiat de grad 2 cu rezecabilitate incertă, pavilionul auricular stâng a fost infiltrat de unele celule maligne. La pacientul 13, căruia i s-a efectuat o rezecție a peretelui toracic pentru un fibrosarcom de grad 3, părți din marginile peretelui toracic au fost invadate.
3.7 Tratamente postoperatorii
Pacienții 1 și 13, care au avut margini de rezecție invadate la nivel microscopic, au fost tratați doar prin radioterapie. Patru pacienți au beneficiat de chimioterapie postoperatorie pentru factori de prognostic patologic presupus nefavorabili, adică tumori mari nediferențiate de gradul 3.
3.8 Urmărire și recidivă
Perioada de urmărire a variat de la 2 la 144 de luni (media 46 de luni). Sarcomul a recidivat la opt pacienți (44%) ca recidivă locală și răspândire metastatică la trei pacienți, ca răspândire metastatică numai la trei pacienți și ca recidivă locală numai la doi pacienți (a se vedea tabelul 1). Trei pacienți (16,6%) au fost supuși unei rezecții chirurgicale repetate a sarcoamelor lor recidivante: la pacienții 6 și 9, am rezecat metastazele pulmonare, iar la pacientul 15, cicatricea de toracotomie anterioară. Cei doi pacienți care au primit chimioterapie neoadjuvantă pentru tumori nerezecabile anterior sunt în viață, fără boală recurentă, la 20 și, respectiv, 58 de luni de la intervenția chirurgicală.
3.9 Supraviețuire
Cinci pacienți (27,7%) au murit din cauza sarcomului recurent după o perioadă medie de 17 luni (interval 3-48 luni). Alți patru pacienți (22,2%) au murit din cauze nelegate de tumori. Nouă pacienți (50%) sunt încă în viață, șase dintre ei fără boală recurentă, iar trei cu boală recurentă care a fost rezecată complet în două cazuri. Cel de-al treilea pacient la care a fost rezecată complet boala recurentă a decedat la 144 de luni de la prima intervenție din cauze nelegate de tumori. Perioada mediană de supraviețuire globală a fost de 48 de luni, iar supraviețuirea actuarială la 5 ani de 43%. A existat o corelație semnificativă între stadiu și supraviețuire: pacienții cu sarcom în stadiul I au avut o supraviețuire mai bună decât pacienții cu stadiul IIb (P≪0,05). Nu s-a constatat că gradul și diametrul tumorii afectează supraviețuirea. Subtipul histologic, factorul T, afectarea ganglionilor limfatici și prezența afectării microscopice a marginilor de rezecție au cuprins prea puțini subiecți pentru a permite calcularea tendințelor statistice. Constatările patologice și rezultatul sunt prezentate pentru cei 18 pacienți în tabelul 1.
4 Discuție
Sarcoamele primare ale plămânului sunt rare și aproape toate descrierile acestor tumori din literatura de specialitate sunt confuze, în primul rând pentru că numărul de pacienți rezecați este mic, variind de la 17 în seria lui Nascimento și colaboratorii la 29 în cea a lui MacCormack și Martini, raportată de Burt și Zakowski, și în al doilea rând pentru că majoritatea seriilor au inclus atât tumori rezecate, cât și tumori tratate nechirurgical . În general, cinci serii recente publicate între 1982 și 1999 pot fi comparate cu studiul de față care, din câte știm, este primul raport care include numai pacienți tratați chirurgical (tabelul 2). Sarcoamele primare ale plămânului includ un grup larg eterogen de neoplasme cu similitudini morfologice cu omologii lor din țesuturile moi. Rapoartele anterioare au sugerat că cele mai frecvente tipuri de sarcoame primare ale plămânului au fost histiocitoamele fibroase maligne, leiomiosarcoamele, fibrosarcoamele, hemangiopericitoamele și rabdomiosarcoamele. Histiocitomul fibros malign (MFH) prezintă un amestec de diferențiere fibroblastică și histiocitară. Leiomiosarcoamele își au originea în mușchiul neted din căile respiratorii de conducere sau de tranziție sau din vasele sanguine. Fibrosarcoamele provin din fibroblaste și sunt compuse din celule fusiforme și colagen. Rabdomiosarcoamele apar din celule musculare scheletice ectopice sau rezultă din diferențierea defectuoasă a celulelor mezenchimale primitive.
Rezultatele și factorii de prognostic ai rezecției pulmonare pentru sarcomul primar în literatura de specialitate
.
Rezultatele și factorii de prognostic ai rezecției pulmonare pentru sarcomul primar în literatura de specialitate
4.1 Prezentarea clinică și diagnosticul preoperator
Sarcoamele pulmonare pot fi prezente în toate etapele vieții ca un nodul pulmonar solitar sau ca o tumoră uriașă a cavității toracice. Pe radiografia toracică, se știe că apar ca o masă bine circumscrisă în plămân, care tinde să se extindă local spre peretele toracic sau mediastin. Cu toate acestea, în seria noastră, constatările radiologice au fost nespecifice și s-ar fi putut aplica la orice tip de cancer pulmonar . O tumoare care crește în lumenul bronșic a fost găsită la șapte din cei 18 pacienți ai noștri, în comparație cu 13 din 24 în seria studiată de Regnard și colaboratorii. Am obținut probe de țesut preoperator care au condus la un diagnostic patologic corect doar în 39% din cazuri.
4.2 Chimioterapie preoperatorie și tratament adjuvant
MacCormack și Martini au arătat că cei 29 de pacienți din seria lor care au fost supuși unei rezecții chirurgicale complete au supraviețuit semnificativ mai mult decât cei opt care au primit radioterapie și cei cinci care nu au primit niciun tratament . Regnard și colaboratorii au confirmat că cel mai important factor predictiv al supraviețuirii a fost rezecția completă . În acest context, noi raportăm pentru prima dată cazurile a doi pacienți cu sarcoame pulmonare primare definitiv nerezecabile, pentru care chimioterapia preoperatorie a permis o rezecție completă din punct de vedere macroscopic în ambele cazuri și o rezecție completă din punct de vedere microscopic într-un caz (figurile 1 și 2). Acești doi pacienți erau în viață și lipsiți de boală recurentă la 20 și, respectiv, 58 de luni după operație. Nu am putut găsi nicio altă serie care să includă pacienți care au beneficiat de chimioterapie preoperatorie înainte de rezecția sarcomului pulmonar primar. Doar Wu, într-un raport de caz, a afirmat că chimioterapia preoperatorie a fost utilizată pentru un pacient cu risc chirurgical ridicat pentru hemangiopericitom rezecabil .
Criteriile care justifică radioterapia sau chimioterapia postoperatorie și impactul lor asupra supraviețuirii nu pot fi încă determinate, deoarece acestea au fost administrate la proporții diferite de pacienți în seriile raportate în literatura de specialitate. În general, ca și în seria noastră, ele au fost justificate de rezecția incompletă, margini invadate, afectarea ganglionilor limfatici și tumori de grad înalt sau de dimensiuni mari.
4.3 Managementul chirurgical
Pentru că rezecția radicală cu margini libere patologice este, atunci când este posibil, cea mai bună opțiune, segmentectomiile sau rezecțiile wedge, atunci când sunt efectuate pentru tumori periferice mici, par să ridice ratele de recidivă . În consecință, atunci când tumora este unică, lobectomia sau, atunci când este necesar, pneumonectomia, rămâne standardul de aur. Din cauza procentului ridicat de tumori mari în majoritatea seriilor, rezecțiile extinse la peretele toracic, diafragma, vena cavă superioară sau auriculă au inclus șase din 18 pacienți în seria noastră și șase din 19 pentru Bacha și colaboratorii , care au raportat utilizarea bypass-ului cardiopulmonar la trei pacienți cu margini de rezecție negative la doi dintre ei. Sarcoamele pulmonare primare rareori se diseminează la ganglionii limfatici, dar Regnard și colaboratorii au găsit implicarea N2 la doi din 20 de pacienți rezecați și implicarea N1 la trei . Acest lucru justifică o disecție sistematică a ganglionilor limfatici mediastinali ca cea efectuată pentru orice cancer pulmonar, în principal în scopul stadializării, dar și cu intenție curativă .
4.4 Rezultate anatomopatologice
În studiul nostru, MFH a fost cel mai frecvent tip histologic celular diagnosticat cu sarcom nediferențiat, dar la o proporție mai mică de pacienți decât în seria raportată de Bacha și colaboratorii . Cu toate acestea, în toate celelalte serii pentru care au fost furnizate rezultate patologice, leiomiosarcomul a fost cea mai frecvent raportată formă de sarcom pulmonar primar . După rezecția chirurgicală completă pentru MFH, Lee și colab. au raportat o supraviețuire mai bună decât după rezecția pentru alte sarcoame, dar nici alte date nu par să susțină acest raport. Este discutabil să se precizeze dacă cele trei sarcoame care se aflau atât în peretele toracic, cât și în plămân ar trebui să fie considerate sarcoame primare ale plămânului sau sarcoame ale peretelui toracic. De fapt, niciun studiu patologic nu poate exclude originea precisă a acestor sarcoame (histiocitom fibros malign, fibrosarcom și rabdomiosarcom). În acord cu Regnard și asociații, am considerat aceste leziuni, la care invazia peretelui toracic a fost minimă în comparație cu afectarea pulmonară, ca fiind sarcoame primare de plămân .
4.5 Factori de prognostic
După cum s-a spus deja, rezecția macroscopică completă reprezintă baza oricărui tratament cu scop curativ în domeniul sarcoamelor pulmonare primare, dar impactul asupra supraviețuirii al marginilor invadate microscopic rămâne neclar, în principal pentru că este rar menționat în diferitele studii. Astfel, doar Bacha și colaboratorii au raportat că șase pacienți din 20 au avut margini de rezecție pozitive . Dimensiunea tumorii a fost cel mai frecvent factor de prognostic individualizat. O dimensiune mai mare de 5 cm, conform Nascimento și colab. , și mai mare de 4 cm, conform Jansen și colaboratorii , a indicat un prognostic slab. În seria tratată de MacCormack și Martini și raportată de Burt și Zakowski , a existat, de asemenea, o tendință spre o supraviețuire mai bună pentru pacienții cu tumori cu un diametru de 5 cm sau mai mic. La fel ca Regnard și Bacha , noi nu am constatat că dimensiunea tumorii a avut o semnificație prognostică, probabil din cauza numărului mic de tumori mici din aceste trei serii. Doar Jansen și colaboratorii au demonstrat că sarcoamele de gradul 3 au avut un prognostic mai prost decât sarcoamele de gradul 1 . Studiul de față confirmă semnificația prognostică a sistemului internațional revizuit de stadializare a cancerului pulmonar TNM atunci când este aplicat sarcoamelor pulmonare primare, așa cum au demonstrat Regnard și colaboratorii . Cu toate acestea, acest factor nu a fost studiat în nicio altă serie.
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
.
.
,
,
(pag.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol. I, nr. 1, București, Ed.
(pg.
–
)
. ,
,
.
,
,
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
.
,
,
, vol. I, nr. 1, București.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol. I, nr. 1, București.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol. I, nr. 1, București.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
.