Episcopul William Quarter, primul episcop de Chicago, a supravegheat crearea și dezvoltarea timpurie a Universității Sfânta Maria a Lacului cu obiectivul principal de a hirotonisi preoți pentru a servi dieceza în creștere. După ani de funcționare înfloritoare, dar cu o povară financiară din ce în ce mai mare, universitatea a fost forțată să se închidă în 1866.
Exprimând nevoia de mai mulți preoți, Arhiepiscopul George Mundelein a fost nevoit să redeschidă instituția ca Seminarul Sfânta Maria a Lacului în jurul anului 1921. În 1926, seminarul a inaugurat o nouă biserică în campus, proiectată de arhitectul Joseph W. McCarthy din Chicago. Instituția a devenit cunoscută în întreaga lume în 1926 ca loc de desfășurare a celui de-al 28-lea Congres Euharistic Internațional.
În septembrie 1929, seminarul a primit o a doua cartă, de data aceasta de la Sfântul Scaun. Cardinalul Mundelein a obținut de la Sfânta Congregație pentru Seminare și Universități autoritatea de a acorda gradele academice internaționale ale Sfântului Scaun. În 1934, Facultatea Ecleziastică de Teologie de la Mundelein a fost onorată cu acordarea permanentă a acestei autorități. Seminarul a devenit prima instituție americană care a fost onorată ca facultate teologică pontificală în temeiul Constituției Apostolice. Liderul liturgic seminal și capelanul Acțiunii Catolice, Mons. Reynold Henry Hillenbrand, a fost rector al Seminarului Sfânta Maria a Lacului între 1936-1944.
Sub conducerea Cardinalului Albert Meyer, în 1961, seminarul a deschis un al doilea campus în Niles, Illinois. Campusul din Niles a devenit locația pentru programul de arte liberale de doi ani. Campusul Mundelein a inclus studiile universitare de clasă superioară în filosofie, urmate de un program de teologie de patru ani. Sub succesorul cardinalului Meyer, cardinalul John Cody, programul de licență a fost afiliat la Universitatea Loyola din Chicago și a devenit Colegiul Niles al Universității Loyola. Seminarul Saint Mary of the Lake era acum strict o școală de absolvire a teologiei. Programul care a rezultat în urma acestei revizuiri a continuat să fie pus în aplicare timp de peste un deceniu, aspectele sale academice, formative/spirituale și pastorale fiind ghidate de Programul de formare preoțească al Conferinței Naționale a Episcopilor Catolici și de directivele Sacrei Congregații pentru Instituții Catolice.
În 1971, Seminarul Sfânta Maria a Lacului a devenit afiliat la Asociația Școlilor Teologice din Statele Unite și Canada, care este organismul de acreditare a seminariilor teologice și a școlilor de divinitate.
1976 a fost marcat de două repere în istoria seminarului. În cooperare cu Centrul pentru Pastorație Pastorală, școala de educație continuă a Arhiepiscopiei din Chicago, seminarul a început un program de studii care a condus la noul grad de doctor în slujire. Tot în 1976, seminarul a sărbătorit cea de-a 50-a aniversare a primelor hirotonii ținute în Capela Imaculatei Concepții.
În 1982, sub conducerea Arhiepiscopului Joseph Bernardin, facultatea seminarului a inițiat o revizuire amănunțită a programului care era în vigoare de zece ani. Modificările au avut ca scop o mai bună punere în aplicare a obiectivelor stabilite în cea de-a treia ediție a Programului de formare preoțească.
În 1986, Cardinalul Bernardin a anunțat că Universitatea Sfânta Maria a Lacului va fi reînființată prin adăugarea în campus a unei școli de formare continuă, Centrul pentru dezvoltarea în slujire. Noul centru va continua activitatea de formare continuă pentru preoți, care a fost misiunea Centrului pentru Pastorație, dar acum se va extinde pentru a oferi formare continuă tuturor celor aflați în slujire, clerici, religioși și laici. Seminarul Sfânta Maria a Lacului a adoptat din nou numele de pe carta sa originală din 1844, Universitatea Sfânta Maria a Lacului, și l-a onorat pe cel de-al doilea fondator al său prin redenumirea școlii de absolvenți în Seminarul Mundelein.
În timpul anului 1996, Seminarul Mundelein a fost vizitat de membrii Comitetului Episcopilor pentru Seminare. După o serie extinsă de întâlniri cu facultatea și studenții, membrii comitetului au dat o recomandare puternică programului seminarului.
Cardinalul Francis George a continuat această dezvoltare a universității în februarie 2000, transferând programele de formare a slujitorilor din Arhidieceza de Chicago la seminar. Trei foste agenții ale Centrului Pastoral au fost transferate acolo pentru a deveni programe ale Seminarului Mundelein. La USML s-au alăturat în acel an Programul de formare pentru slujirea laicilor, Programul de formare pentru diaconat și Instituto de Liderazgo Pastoral. Rămânând separate și distincte de programul de formare preoțească, toate urmează să coopereze sub egida seminarului pentru a face să avanseze eforturile de pregătire și formare ministerială pentru toți cei implicați în slujirea pastorală. De asemenea, au fost demarate planuri pentru a separa de universitate programele de formare continuă ale Centrului pentru Dezvoltarea în Pastorație și pentru a le relocaliza ca agenție a Centrului Pastoral. Aceleași planuri au inclus continuarea funcționării unui Centru de conferințe la Universitatea Saint Mary of the Lake. Astfel, Seminarul Mundelein ar deveni centrul pentru toată formarea de bază pentru slujire, lăsând formarea continuă în seama altor agenții. Pentru a reflecta această evoluție, Consiliul de consilieri a decis să adopte un nume compus, Universitatea Saint Mary of the Lake / Seminarul Mundelein. Acest lucru urmează stilul majorității universităților pontificale care au un nume formal și un nume comun care devin interschimbabile.
De asemenea, în 2000, Cardinalul George a înființat Institutul Liturgic la Universitatea Sfânta Maria a Lacului / Seminarul Mundelein. Acesta este primul pas al unei noi viziuni a cardinalului de a extinde universitatea pentru a include institute specializate care să sprijine principalele ministere ale arhidiecezei.
Palierul Mundelein, prima ediție completă într-un singur volum care conține textele aprobate în limba engleză ale Liturghiei Orelor cu psalmi care sunt indicați pentru cântarea Oficiului Divin, a fost publicat în 2007.
La 22 septembrie 2012, sora Sara Butler, M.S.B.T., profesoară și membră a Comisiei Teologice Internaționale, a fost aleasă să fie unul dintre experții numiți de papă la cea de-a 13-a Adunare Generală Ordinară a Sinodului Episcopilor privind Noua Evanghelizare, care va avea loc în octombrie 2012.
Monsseniorul Dennis J. Lyle a fost rectorul și președintele demisionar al seminarului și universității; a fost succedat la 1 iulie 2012 de Reverendul Părinte Robert Barron. Părintele Thomas A. Baima este prorector pentru afaceri academice, coordonând școlile și institutele universității. La 3 decembrie 2012, Elizabeth Nagel a fost numită pentru a-i succeda părintelui John G. Lodge în funcția de președinte al Facultății Pontificale de Teologie (preponderent laică și postuniversitară).
.