Variante genetice în SNCA și riscul de boală Parkinson sporadică și rezultatele clinice: A Review

Abstract

Există din ce în ce mai multe dovezi privind contribuția susceptibilității genetice la etiologia bolii Parkinson (PD). Variațiile genetice în gena SNCA sunt bine stabilite prin studii de legătură și de asociere la nivel de genom. S-au constatat asocieri pozitive ale polimorfismelor de un singur nucleotid (SNP) în SNCA și un risc crescut pentru PD. Cu toate acestea, rolul variantelor SNCA în trăsăturile sau fenotipurile individuale ale PD este necunoscut. Aici, am analizat literatura actuală și am identificat 57 de studii, efectuate în paisprezece țări diferite, care au investigat variantele SNCA și susceptibilitatea la PD. Am discutat rezultatele pe baza factorilor de mediu, a istoricului de PD, a rezultatelor clinice și a etniei. În concluzie, SNP-urile din cadrul genei SNCA pot modifica susceptibilitatea la PD, ducând la creșterea sau scăderea riscului. Asocierile de risc ale unor SNP-uri au variat între eșantioane. De remarcat că nu au fost găsite studii în populațiile sud-americane sau africane. Există puține informații despre efectele acestor variante asupra anumitor aspecte clinice ale PD, cum ar fi simptomele motorii și nonmotorii. În mod similar, dovezile privind posibilele interacțiuni între SNP SNCA și factorii de mediu sau evoluția bolii sunt puține. Este necesar să se extindă aplicabilitatea clinică a acestor date, precum și să se investigheze rolul SNP-urilor SNCA în populații cu origini etnice diferite.

1. Introducere

Boala Parkinson (PD) este o tulburare neurodegenerativă care se caracterizează prin disfuncție motorie, dar care determină și deficite nemotorii . Deși etiologia PD rămâne neclară, interacțiunea dintre factorii genetici și de mediu a fost implicată în apariția bolii . Studiile de asociere la nivel de genom (GWAS) au identificat variante ale multor gene candidate care contribuie la susceptibilitatea la PD, cum ar fi variațiile genei SNCA . Mai mult, anumite polimorfisme ale SNCA se numără printre principalii factori de risc pentru PD sporadică .

Gena SNCA este localizată pe cromozomul 4 uman și codifică proteina alfa-sinucleină. Funcția fiziologică a alfa-sinucleinei nu este complet înțeleasă. Studiile au arătat un rol cheie pentru alfa-sinucleină în reglarea eliberării neurotransmițătorilor, a funcției sinaptice și a plasticității neuronilor dopaminergici . Implicarea în transmiterea dopaminergică și prezența predominantă a alfa-sinucleinei în corpii Lewy denotă relația acestei proteine cu etiologia PD. În plus, datele genetice susțin rolul alfa-sinucleinei în procesul patogenic al bolii. De exemplu, mutații missense în locusul SNCA au fost identificate în formele familiale de PD (A53T, A30P, E46K și H50Q) , precum și la pacienții cu PD sporadică (A18T și A29S) . Mai mult, duplicările și triplicările locusului SNCA cauzează parkinsonism familial și se corelează cu severitatea bolii .

Analizele de polimorfism de un singur nucleotid (SNP) în studiile caz-control efectuate în diferite populații au arătat o asociere între mai multe polimorfisme SNCA și riscul de PD. De exemplu, repetiția dinucleotidă REP1 situată în promotorul SNCA (SNCA-REP1) și variantele din regiunea netranslatată (UTR) 3′ sunt frecvent investigate . Variațiile din aceste regiuni pot crește susceptibilitatea la PD prin interferența cu situsurile de legare a factorilor de transcripție și prin crearea sau distrugerea situsurilor țintă ale microARN-urilor, care la rândul lor modifică expresia genică .

În ciuda faptului că acest tip de studiu este frecvent, investigațiile privind asocierea dintre SNP-uri și riscul de PD în diferite populații prezintă rezultate contradictorii. În plus, consecințele variabilității genetice asupra fenotipurilor clinice, precum și interacțiunea dintre substraturile genetice și cele de mediu, sunt slab elucidate. În mod ideal, datele din studiile SNP ar îmbunătăți cunoașterea căilor fiziopatologice și ar ajuta la direcționarea celui mai bun program terapeutic. Această trecere în revistă își propune să identifice și să compare principalele studii de asociere SNP efectuate în diferite populații. Se discută rolul polimorfismelor SNCA ca factor de risc pentru PD și asocierea acestora cu rezultatele clinice.

2. Căutarea literaturii

Am efectuat o cercetare în bazele de date relevante PubMed/Medline și Scopus pentru studii până în iulie 2016, utilizând combinații ale cuvintelor cheie „polymorphism”, „alpha synuclein”, „SNCA gene” și „Parkinson’s disease”. Am selectat articolele care au îndeplinit următoarele criterii de includere: (a) articole scrise în limba engleză; (b) articole care au descris investigații ale SNP-urilor în gena SNCA; (c) articole care aveau date disponibile privind distribuția alelelor și a genotipurilor; (d) studii care au fost efectuate la oameni; (e) studii care au inclus participanți care au fost diagnosticați cu boala Parkinson. Au fost selectate 57 de studii pentru a efectua analiza. În plus, în ciuda faptului că nu îndeplineau neapărat criteriile de selecție, alte publicații relevante au fost incluse pe parcursul articolului pentru a stimula discuția.

Au fost extrase următoarele informații din fiecare studiu: autori, anul publicării, țara populației studiate, numărul de pacienți și de subiecți de control, asocierea riscului cu PD și investigarea factorilor de mediu și a rezultatelor clinice. Asocierea dintre polimorfismele SNCA și susceptibilitatea la PD a fost adesea evaluată prin compararea frecvenței alelei de risc și a genotipurilor de risc la pacienți și la martori. Valorile odds ratio (OR) și intervalul de încredere (IC 95%) au indicat caracteristica și semnificația asocierii (valorile OR mai mari de 1 au indicat un risc crescut, iar valorile mai mici de 1 au sugerat un risc redus).

Tabelul 1 sintetizează principalele date din cele 57 de studii selectate. Majoritatea studiilor au fost efectuate pe populații caucaziene și asiatice. Studiile au fost efectuate în paisprezece țări diferite (Mexic, China, Rusia, Germania, Taiwan, SUA, Japonia, Spania, Italia, Irlanda, Țările de Jos, Norvegia, Australia și Grecia) reunind pacienți din douăzeci de țări (Mexic, China, Rusia, Germania, Taiwan, SUA, Japonia, Spania, Italia, Norvegia, Țările de Jos, Serbia, Irlanda, Australia, Franța, Grecia, Polonia, Suedia, Iran și Australia). Dimensiunile eșantioanelor au variat de la 91 la 5302 pacienți în grupurile PD. Vârsta medie la debutul PD a variat de la 45,2 la 68,2 ani.

3. SNP-urile și riscul pentru boala Parkinson

GWAS au identificat 28 de loci distincți care modifică riscul individual pentru PD și sugerează că factorii genetici contribuie la cel puțin o pătrime din variația totală a răspunderii pentru PD . Cele două gene cele mai consistente pentru susceptibilitatea la PD sporadică sunt genele alfa-sinucleină (SNCA) și proteina tau asociată cu microtubuli (MAPT), care pot exercita efecte independente sau comune asupra riscului de PD . În plus, variantele din alte gene legate anterior de forme autosomale (LRRK2, PARK16-18 și GBA) au demonstrat, de asemenea, asocierea cu riscul de PD . Pe baza valorilor odds ratio și a intervalelor de încredere din studiile selectate, treizeci și nouă de SNP-uri diferite în gena SNCA au arătat un efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra susceptibilității la PD: nouă variante în capătul 5′, nouă variante în apropierea capătului 3′ și 25 de variante intronice (Tabelul 2). Locațiile celor șase SNP mai frecvent investigate în cadrul genei SNCA sunt ilustrate în figura 1.

Figura 1

Diagramă care ilustrează locațiile principalelor SNP-uri din gena SNCA umană analizate în prezentul studiu: SNCA-REP1 (regiunea promotoare), rs2736990 (intron 4), rs356165 (3′ UTR), și rs356219, rs356220 și rs11931074 (capătul 3′). Casetele negre indică exoni traduși, casetele gri indică regiunile netranslate, iar linia albă indică introni.

Au fost propuse două blocuri majore de dezechilibru de legătură în gena SNCA: (1) un bloc 5′ care se extinde de la regiunea promotor-întăritor până la exonul 4 și (2) un bloc 3′ care include intronul 4, 3′ UTR și regiunea 3′ de la capătul gena . SNP-urile din blocul 3′ au prezentat o asociere mai expresivă cu PD. Cel mai mare număr de markeri semnificativi în blocul 3′ în diferite populații sugerează un efect cauzal major pentru variantele localizate în capătul 3′ în comparație cu capătul 5′. Blocul 3′ conține elemente cu o conservare mai mare între specii, ceea ce subliniază relevanța sa biologică .

Micro-satelitul polimorf REP1 (D4S3481) din regiunea promotoare a SNCA este unul dintre cele mai frecvent investigate polimorfisme și a fost indicat ca factor de risc în treisprezece dintre articole . Regiunea REP1 joacă un rol crucial în reglarea expresiei proteinei alfa-sinucleină. Variantele din REP1 sunt singurul polimorfism funcțional putativ identificat în cadrul locusului SNCA. SNP-ul REP1 este un polimorfism trialelic, cu alela cea mai lungă (263 bp) și cea de lungime intermediară (261 bp) asociate de obicei cu un risc crescut pentru PD, așa cum s-a observat în studiile cu eșantioane nord-americane , germane , grecești și olandeze. În 2006, o meta-analiză care a inclus peste 5000 de subiecți a furnizat dovezi puternice că alela 263 bp era mai frecventă la cazuri și că alela 259 bp era mai frecventă la controale (indicând o scădere a riscului de PD) . Celelalte patru SNP din regiunea 5′ (rs2619362, rs2619363, rs2619364 și rs2583988) au contribuit la creșterea riscului de PD în populațiile nord-americane și europene.

Vreo douăzeci și cinci de variante intronice au fost asociate cu susceptibilitatea la PD, deși funcția exactă a acestor variante ale SNCA uman este încă necunoscută. SNP rs2736990 în intronul 4 a fost cel mai frecvent, cu excepția unui studiu ; acest SNP a fost un factor de risc consistent pentru PD . În mod similar, SNP-urile rs2572324, rs7684318 și rs894278 au crescut, de asemenea, susceptibilitatea la PD sporadică . În schimb, s-a constatat o reducere semnificativă a riscului de PD pentru SNP rs356186 în eșantioane italiene , nord-americane și irlandeze.

Recent, SNP-urile situate în apropierea capătului 3′ au fost, de asemenea, identificate ca factori de risc pentru PD. În cadrul regiunii 3′, majoritatea studiilor s-au concentrat pe rs356219, rs11931074 și rs356165. Dintre acestea, SNP-ul rs356219 a fost cel mai investigat și se evidențiază ca un factor de risc consistent pentru PD în douăsprezece dintre studii. Este posibil ca variantele din regiunea 3′ să crească expresia SNCA din cauza dereglării greșite a controlului posttranscripțional. În regiunea netranslatată 3′ (UTR), există situsuri de legare țintă pentru două microARN-uri (mir-7 și mir-153), iar alterările din aceste regiuni ar putea afecta stabilitatea și traducerea ARNm . Mai mult, mir-7 și mir-153 au fost asociate cu expresia ARNm al SNCA în studiile la om . SNP rs356219 a arătat o asociere robustă ca marker comun de susceptibilitate în douăsprezece studii cu pacienți din Rusia , Germania , Spania , Japonia , China , SUA , Regatul Unit și Țările de Jos . În mod similar, SNP rs11931074 a arătat o asociere semnificativă cu un risc crescut de PD în șapte studii, dintre care patru au fost efectuate pe eșantioane chinezești .

Variantele rs356221, rs356165 și rs356182 în 3′ UTR contribuie, de asemenea, în mod semnificativ la creșterea riscului de PD în Germania , SUA , China , Taiwan și Țările de Jos . Aceste constatări întăresc rolul unui mecanism posttranscripțional în etiologia PD. Varianta rs356165 a fost cea mai expresivă .

4. Interacțiunile SNCA SNPs și factorii de mediu

În ciuda relevanței datelor de mediu pentru înțelegerea etiologiei PD, majoritatea studiilor conțin puține sau nici o informație privind posibilele asocieri între SNPs SNCA și factorii de mediu (Tabelul 3).

PD sporadică este considerată un rezultat al interacțiunilor complexe dintre factorii de risc genetici și de mediu. Expunerea profesională la pesticide, traiul în mediul rural și consumul de apă de fântână au fost raportate pentru a crește riscul de PD . În schimb, fumatul de țigări și consumul de cofeină au fost evidențiate ca factori de protecție. În plus, deși mai puțin consistent, riscul redus de PD a fost asociat cu consumul de alcool . Potențialele interacțiuni între SNP SNCA și expunerea la pesticide, obiceiurile de fumat, traumatismele craniene sau consumul de cafea și alcool au fost investigate în câteva dintre studii . În general, datele au demonstrat unele interacțiuni pe perechi, dar fără a atinge niveluri semnificative după corecția Bonferroni. De exemplu, deși Miyake et al. , Chung et al. și Gao et al. au găsit un efect protector semnificativ al obiceiurilor de fumat împotriva PD, coroborând datele epidemiologice, doar primul studiu a găsit interacțiuni semnificative între SNPs rs356219 și rs356220 și fumat.

Meta-analizele au întărit asocierea inversă dintre fumatul de țigară și riscul de PD mai consistent decât alți factori de mediu (traiul în mediul rural, consumul de apă de fântână, agricultura și utilizarea pesticidelor). Unul dintre mecanismele sugerate a sta la baza acestei neuroprotecții este reducerea nivelurilor din creier ale enzimei monoaminooxidază B (MAO B), o izoformă care metabolizează selectiv dopamina. Această reducere ar spori nivelurile de dopamină și ar scădea producția de peroxid de hidrogen și ratele de stres oxidativ . O explicație alternativă este că fumul induce activitatea enzimei citocrom P-450. Această enzimă este responsabilă de metabolizarea medicamentelor antipsihotice și de detoxifierea anumitor toxine de mediu, cum ar fi MPTP . În acest sens, un studiu caz-control efectuat în țări europene a investigat polimorfismele cu relevanță pentru expresia și metabolismul cerebral al substanțelor conținute în fumul de tutun și a confirmat interacțiunile semnificative ale SNP în genele familiei de enzime citocrom P-450 (GSTM1, GSTP1 și NAT2). Cu toate acestea, nu există informații despre mecanismele care explică interacțiunea biologică dintre genotipurile SNCA și fumatul de țigară.

5. Interacțiuni între SNPs SNCA și rezultatele clinice ale PD

Influența polimorfismelor asupra variabilității fenotipice a PD rămâne neclară. Într-adevăr, puține studii au investigat în mod specific asocierile acestora cu anumite aspecte ale bolii, cum ar fi istoricul bolii și rezultatele clinice (Tabelul 4).

Vârsta la debut este cel mai frecvent investigat și bine stabilit aspect al istoricului bolii. Polimorfismele localizate în promotor (REP1), introni (rs2736990, rs894278) și regiunea 3′ (rs356219 și rs356165) sunt sugerate a fi predictori ai debutului mai timpuriu al PD în eșantioane australiene și chinezești , spaniole , germane și britanice. Identificarea caracteristicilor genetice asociate cu debutul PD are un potențial relevant pentru direcționarea terapeutică. Având în vedere faptul că neurodegenerarea precede apariția simptomelor motorii , este esențial să se prevadă riscul de a dezvolta PD înainte de manifestările clinice.

Chiar dacă este de așteptat ca variantele SNCA să influențeze trăsăturile individuale sau fenotipurile PD sporadice, această asociere a fost slab explorată în cadrul studiilor. Într-un studiu longitudinal cu un eșantion nord-american, Ritz et al. au arătat că varianta de promotor REP1-263 bp și alela G-rs356165 sunt factori de risc pentru o progresie motorie mai rapidă la pacienții caucazieni și non-caucazieni cu PD (OR 1,66; 95% CI: 0,96-2,88). Wang et al. au găsit o asociere protectoare între alela T-rs11931074 și severitatea motorie. Cu toate acestea, într-un eșantion mai mare de pacienți caucazieni, Markopoulou et al. au arătat că alela REP1-263 pb a redus riscul de a dezvolta deficiențe motorii. Această divergență poate fi rezultatul unor diferențe în metodele de evaluare motorie. Potrivit lui Markopoulou et al. , discrepanțele pot sugera, de asemenea, un rol dublu și dependent de timp al SNCA.

Deteriorarea funcției olfactive este o caracteristică nemotorie comună în stadiul incipient al PD, iar genotipul TT-rs11931074 poate crește riscul de hiposmie în cazurile de PD .

Peci alte studii au evidențiat asocieri slabe sau absente cu rezultate clinice precum anxietatea sau depresia , tulburările de somn și autonome și tulburările cognitive . În ceea ce privește caracteristicile cognitive, Markopoulou și colab. au demonstrat că alela pb REP1-259 a crescut riscul de rezultate cognitive. Trotta et al. au descoperit asocieri semnificative ale alelelor C-rs10018362, T-rs7689942 și G-rs1348224 cu PD cu demență și au identificat, de asemenea, un haplotip specific în intronul 4 al SNCA (C-rs62306323 și T-rs7689942) asociat cu un risc crescut de PD cu demență. Este important de menționat că datele limitate privind asocierile SNP cu fenotipul PD în studiile transversale ar putea fi legate de un singur eveniment de evaluare clinică, ceea ce ar putea masca efectele posibile. Studiile privind astfel de asocieri ar putea oferi o aplicabilitate clinică importantă a rezultatelor semnificative ale studiilor de genotipare. Sunt necesare mai multe studii care să evalueze aspecte clinice specifice, în special cu modele longitudinale, pentru a spori înțelegerea modului în care factorii genetici contribuie la PD.

6. Efecte biologice ale SNP-urilor SNCA

Există tot mai multe dovezi care susțin efectele biologice ale variantelor genetice în SNCA, posibil prin modificarea expresiei alfa-sinucleinei. Printre studiile enumerate în tabelul 5, asocierile dintre variantele SNCA-REP1 și 3′ (rs356219 și 11931074) și nivelurile periferice de alfa-sinucleină au fost investigate în populațiile chineză și nord-americană. Mata et al. au constatat o asociere a genotipului CC-356219 cu niveluri plasmatice crescute de alfa-sinucleină. O variație în regiunea REP1 ar putea afecta activitatea transcripțională prin creșterea expresiei alfa-sinucleinei și acumularea consecventă de proteine . Duplicarea și triplicarea SNCA în PD familială au fost legate de creșterea nivelului de expresie a ARNm și de severitatea bolii .

În studiile postmortem ale țesuturilor cerebrale, SNPs din regiunea 3′ rs356219 , rs356165 și rs11931074 au fost asociate cu creșterea expresiei genice. Pentru rs356219, genotipul heterozigot CT s-a corelat cu niveluri mai ridicate de ARNm SNCA în substantia nigra a pacienților cu PD. Cu toate acestea, genotipul protector TT a fost însoțit de o expresie mai mare în cerebel, o structură care este mai conservată în cursul PD . În mod similar, purtătorii alelei G-rs356219 au prezentat niveluri mai ridicate ale izoformei SNCA112-mRNA în cortexul frontal . Mai mult, pacienții cu PD au prezentat niveluri mai ridicate ale transcriptelor SNCA-112 și SNCA-98 în cerebel și cortexul occipital în comparație cu martorii .

Linnertz et al. au investigat efectele SNCA SNPs în regiunile 5′ și 3′ asupra expresiei SNCA în creierele postmortem de la subiecți normali din punct de vedere neurologic. Pentru REP1, genotipul 256 bp/256 bp s-a corelat cu niveluri mai scăzute de ARNm SNCA, coroborând ipotezele conform cărora nivelurile scăzute de SNCA protejează împotriva bolii. În mod neașteptat, genotipurile protectoare AA-rs356219 și AA-rs365165 din regiunea 3′ s-au corelat cu niveluri mai ridicate de SNCA-ARNm în cortexul temporal și substantia nigra, ceea ce evidențiază un efect de reglementare extins al acestei regiuni asupra nivelurilor totale de SNCA-ARNm.

În ceea ce privește studiile in vivo, pacienții cu genotipurile SNP rs2583988 nu au prezentat modificări ale nivelurilor de alfa-sinucleină în celulele mononucleare din sângele periferic, în timp ce nivelurile de proteine au fost reduse în absența alelei de risc REP1 . Pentru SNP-urile din regiunea 3′, în timp ce purtătorii alelei T-rs11931074 au prezentat niveluri reduse de proteină în ser , un nivel mai ridicat de alfa-sinucleină în plasmă a fost observat la purtătorii alelei C-rs356219 .

7. Contextul genetic, etnia și efectul SNP-urilor SNCA

Aspectele metodologice, cum ar fi variațiile în ceea ce privește dimensiunea eșantionului, controlul stratificării populației și analizele statistice pot explica discrepanțele în ceea ce privește efectele SNP-urilor între diferitele studii. În plus, este obișnuit să se excludă influența variabilelor de confuzie precum sexul, vârsta și originea etnică, care pot modifica substanțial rezultatele.

Majoritatea studiilor au fost efectuate în țări din Europa, America de Nord și Asia, adică populații cu fond genetic preponderent caucazian și asiatic. În ciuda faptului că diferențele etnice pot împiedica generalizarea rezultatelor în studiile genetice, multe dintre SNP-uri au arătat efecte similare în grupuri cu diferite medii genetice. De exemplu, SNP rs356219 a rămas un factor de risc important pentru PD în studiile efectuate în cadrul populațiilor nord-americană, spaniolă, rusă și chineză. Cu toate acestea, având în vedere semnificația rezultatelor și perspectivele de avansare clinică, pare necesară extinderea acestor investigații la alte continente, pentru a confirma dacă aceste efecte genetice sunt consecvente în diferite populații și pentru a verifica implicațiile eterogenității dintre populații.

În cele din urmă, în afară de variantele din gena SNCA, este necesar să se ia în considerare rolul interacțiunilor dintre mai multe variante genetice în riscul de boală și profilul clinic. De exemplu, investigațiile privind diversitatea fenotipică în PD au identificat o asociere între SNCA și MAPT. Această asociere a contribuit la creșterea severității cognitive și motorii la un eșantion chinezesc și a influențat dezvoltarea tulburărilor cognitive și a demenței la un eșantion britanic . În plus, polimorfismele în GAB și LRRK2 au fost asociate cu o vârstă mai timpurie la debut într-o populație euro-americană și, respectiv, într-un eșantion spaniol. De asemenea, la nord-americani, variantele APOE au prezis performanțe cognitive mai scăzute la pacienții cu PD .

8. Concluzii

Această trecere în revistă a adunat contribuțiile polimorfismelor din gena SNCA la susceptibilitatea la PD și la fenotipurile clinice. În majoritatea studiilor, a fost evidențiată influența polimorfismelor în mai multe regiuni ale genei SNCA, cum ar fi regiunea promotoare (REP1-SNCA), capătul 3′ (de exemplu, rs11931074 și rs356219), regiunile netranslate 3′ (de exemplu, rs356165) și intronii (de exemplu, rs7684318, rs894278 și rs276990). În plus, subliniem că este necesar să extindem aplicabilitatea clinică a acestor date, precum și să investigăm rolul variațiilor SNCA în populații cu origini etnice diferite.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Recunoștințe

Autorii doresc să mulțumească agențiilor de finanțare Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant nr. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX), și Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant nr. 2015/12308-5)

.