Smithsburg, MD fue fundada en 1813 por Christopher «Stuffle» Smith. El Sr. Smith compró una parcela de tierra antes conocida como «parte de Shadrack’s Lot». El desarrollo de la comunidad estuvo directamente influenciado por factores como las rutas migratorias, la llegada del ferrocarril y los avances en la tecnología agrícola. En 1923, gran parte de la aldea existente había sido erigida. Smithsburg se incorporó en 1846.
Smithsburg actuó como ciudad hospitalaria durante la Guerra Civil Americana en 1862, tratando a los soldados heridos de las batallas cercanas en South Mountain y Antietam. El 5 de julio de 1863, el general confederado James Stuart y el general de la Unión Kilpatrick intercambiaron fuego de artillería sobre Smithsburg. Una bala de cañón de este intercambio puede encontrarse alojada en la pared de un edificio de la calle Water. Kilpatrick continuó el avance hacia Boonsboro, Maryland, después del enfrentamiento el 6 de julio. área.
Un incidente con esclavos en mayo de 1845 resultó ser extremadamente violento para la gente de Smithsburg. Doce esclavos fugitivos de Leesburg, Virginia, habían estado buscando su camino hacia la libertad en el Norte cuando un hombre que se consideraba un cazador de esclavos profesional, que sólo había supuesto que el grupo era fugitivo, notó que el grupo pasaba por su casa a las tres de la mañana. Haciendo una seña al alguacil del pueblo y a otros seis hombres para que detuvieran a los fugitivos, el supuesto líder exclamó: «¡Ahora, muchachos, maldita sea, peleen!». Armados con pistolas y tomahawks, los fugitivos de Virginia tenían la ventaja, ya que los hombres de la zona rural de Smithsburg sólo exhibían garrotes y palos para protegerse. Se produjo una escaramuza que dejó malheridos a algunos de los hombres de Smithsburg: «El alguacil Flora fue derribado dos veces, a Price casi se le cortó el brazo y se le rompió el hueso, por un golpe de un tomahawk también se le encajó una pistola en la cara, que por desgracia no se disparó… Shank cayó varias veces a la tierra, y todo el grupo resultó más o menos herido». A pesar de sus esfuerzos, sólo cuatro esclavos fueron capturados – dos por la tropa de Smithsburg y dos más en un pueblo adyacente, Leitersburg – sin embargo, el grueso de los fugitivos presumiblemente tuvo éxito en su audaz huida hacia Pensilvania.
Durante la campaña de Gettysburg, en la tarde del 5 de julio de 1863, la caballería federal defendió Smithsburg de un ataque dirigido por el general J.E.B. Stuart y la caballería confederada durante su retirada de la batalla de Gettysburg.
El presidente Lyndon Johnson, su esposa Lady Bird Johnson, y su hija Lynda Bird Johnson, visitaron la Iglesia Episcopal de Santa Ana en Smithsburg el domingo de Pascua, 26 de marzo de 1967. Durante su mandato, el presidente Johnson visitó Smithsburg muchas veces debido a su proximidad a Camp David. En 1963, el presidente y la primera dama Johnson se dirigían desde Camp David a una iglesia en Hagerstown, Maryland. A lo largo de su ruta había un desguace conocido como «Elwoods Auto Exchange» que la primera dama consideró que «arruinaba el hermoso paisaje». Pidió al conductor que llevara la limusina al arcén de la carretera. A continuación, marchó por el camino de tierra hasta la oficina principal y procedió a dar a Elwoods Grimm «una pieza de su mente con respecto a la antiestética del desguace». Dos años después de este suceso, el Congreso aprobó la Ley de Embellecimiento de Carreteras. El Auto Exchange sigue en funcionamiento y ahora está oculto por una línea de pinos que bloquea su visión desde la carretera principal. Aunque no existe documentación sobre el despotrique de Lady Bird, hay varios documentos disponibles a través de la Biblioteca y Museo Lyndon Baines Johnson que muestran su reconocimiento de la antiestética del Auto Exchange.