Albumin minskar paracentesisinducerad cirkulatorisk dysfunktion och minskar död och njurfunktionsnedsättning hos patienter med cirros och infektion: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Bakgrund. Studier har föreslagit att albumin har ett värde hos cirrotiska patienter som genomgår paracentese men dess värde vid infektion och sepsis är mindre tydligt. Vi planerade att göra en metaanalys av risken för negativa utfall hos cirrhotiska patienter med och utan albuminanvändning. Metoder. Vi sökte i MEDLINE och EMBASE i januari 2013 efter randomiserade studier av cirrhotiska patienter som rapporterade risken för negativa händelser och dödlighet med albuminexponering och utan albuminexponering. Vi utförde metaanalyser med slumpmässiga effekter och bedömde heterogeniteten med hjälp av I2-statistiken. Resultat. Vår granskning omfattade 16 studier som omfattade 1 518 patienter. Användning av albumin vid paracentese var förknippat med signifikant minskad risk för paracenteseinducerad cirkulatorisk dysfunktion (OR 0,26 95 %, CI 0,08-0,93) och det fanns en icke-signifikant skillnad i fråga om dödsfall, encefalopati, hyponatemi, återinläggning och njurfunktionsnedsättning. Jämfört med de andra volymexpansionsmedlen visade albuminanvändning ingen skillnad i de kliniska resultaten. Hos cirrotiska patienter med någon infektion fanns det en signifikant minskning av mortalitet (OR 0,46 95 %, CI 0,25-0,86) och njurfunktionsnedsättning (OR 0,34 95 %, CI 0,15-0,75) när albumin användes. Slutsats. Användning av albumin hos cirrhotiska patienter är värdefullt hos patienter med någon infektion och det minskar risken för cirkulatorisk dysfunktion hos patienter som genomgår paracentes.

1. Introduktion

Intravenös administrering av human albuminlösning används ofta hos patienter med dekompenserad levercirros under dränering av ascites. I avsaknad av intravenöst albumin uppstår cirkulatorisk dysfunktion efterparacentes hos cirka 70 % av patienterna och är förknippad med ökad dödlighet på grund av hepatorenalt syndrom och dilutionshyponatemi . Dessutom rekommenderas administrering av albumin till patienter med spontan bakteriell peritonit (SBP) .

Albumin är en plasmaexpander som ökar hjärtats förbelastning och det perifera kärlmotståndet, dämpar endotelisk dysfunktion, minskar njursvikt och förbättrar överlevnaden . Som ett resultat av detta är albumin allmänt accepterat som en terapi vid stora volymer paracentes och spontan bakteriell peritonit, men bevisen som stöder denna terapi i andra situationer är mindre tydliga.

Bakteriella infektioner är vanliga hos patienter med avancerad cirros och är en viktig orsak till sjukhusinläggningar och dödlighet . Ungefär 30-40 % av cirrotiska patienter med allvarlig infektion utvecklar njursvikt och detta är en dålig prognostisk faktor . Den infektion som oftast orsakar njursvikt är spontan bakteriell peritonit, följt av urinvägsinfektion och cellulit.

Få uppgifter finns om effekten av albuminadministrering hos patienter med icke-SBP-infektioner. Frågan om huruvida albumininfusion också förbättrar resultatet hos patienter med andra bakteriella infektioner än SBP är fortfarande obesvarad. Studier hittills har inte lyckats besvara denna fråga på grund av liten urvalsstorlek och ytterligare forskning bör utföras för att besvara denna fråga.

I denna systematiska översikt ger vi en omfattande och aktuell översikt över den befintliga evidensen när det gäller användning av albumin hos cirrotiska patienter. Vi var särskilt intresserade av tre frågor. Är albumin fördelaktigt hos cirrhotiska patienter som genomgår paracentesering av stora volymer? Är albumin användbart hos cirrhotiska patienter med infektioner, med särskilt fokus på SBP- och icke-SBP-infektioner? Är albumin överlägset andra volymexpander hos cirrhotiska patienter?

2. Metoder

2.1. Urvalskriterier

Vi valde ut randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utvärderade användningen av humant serumalbumin hos patienter med cirros. De specifika inklusionskriterierna för studierna var (1) randomiserad studie i parallellgrupp med albumin i en av behandlingsarmarna under valfri behandlingstid; (2) placebo eller alternativ kontrollarm; (3) tydlig rapportering av biverkningar. De biverkningar som var av intresse var dödsfall, encefalopati, hyponatemi, cirkulatorisk dysfunktion orsakad av paracentese, återinläggning, nedsatt njurfunktion, gastrointestinal blödning, infektionsupplösning och sepsis/svår infektion. Det fanns ingen begränsning för cirrhotiska patienter och de med spänd ascites som krävde paracentes, och de med infektioner inklusive SBP inkluderades.

2.2. Sökstrategi

Vi sökte i MEDLINE och EMBASE via OvidSP i januari 2013 med hjälp av Haynes optimerade sökstrategi (Health Information Research Unit, McMaster University) (se tilläggsmaterial 1 tillgängligt online på http://dx.doi.org/10.1155/2013/295153) . Vi kontrollerade också bibliografierna för de inkluderade prövningarna och nyligen publicerade översiktsartiklar för relevanta studier.

2.3. Urval av studier och dataextraktion

En granskare (Chun Shing Kwok) och en av två andra granskare (Ash Mahtani eller Duncan Kaye) skannade oberoende av varandra alla titlar och sammanfattningar för att hitta studier som uppfyllde inklusionskriterierna och uteslöt artiklar som uppenbarligen inte uppfyllde urvalskriterierna. Fullständiga rapporter om potentiellt relevanta prövningar och studier hämtades och kontrollerades oberoende av två granskare (Lukasz Krupa och William Gelson). Vi samlade sedan oberoende av varandra in information om studiedesign, läkemedelsexponering, plats för studien, deltagarnas egenskaper och relevanta resultat i ett kalkylblad (Chun Shing Kwok, Ash Mahtani och Duncan Kaye). Vid osäkerhet eller avvikelser diskuterades artikeln mellan granskarna (Lukasz Krupa, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips och William Gelson) för att avgöra om studierna skulle inkluderas. Vi kontaktade också författarna om det fanns områden som behövde förtydligas.

2.4. Bedömning av risk för bias

Vi utvärderade studiernas kvalitet i enlighet med rekommendationerna i Cochrane Handbook och denna bedömning omfattade sekvensgenerering, allokeringsskydd, blindning av deltagare, personal och utfallsbedömare, ofullständiga utfallsdata, selektiv rapportering och skillnader i utgångsläget hos deltagarna .

Vi strävade efter att generera trattplottar för att bedöma möjligheten till publikationsbias, förutsatt att det fanns >10 studier tillgängliga i metaanalysen, utan bevis för betydande statistisk heterogenitet.

2.5. Dataanalys

Vi använde RevMan 5.022 (Nordic Cochrane Centre) för att genomföra metaanalyser med slumpmässiga effekter med hjälp av poolade oddskvoter (OR). Vi valde att sammanföra rå utfallsdata för att få fram ojusterade riskkvoter (som kan vara särskilt känsliga för förväxling). Med tanke på den potentiella mångfalden av studiedeltagare och interventioner valde vi att utföra känslighetsanalyser baserade på grupperingar:(1)cirrhotiska patienter som får paracentes,(2)cirrhotiska patienter som får albumin jämfört med andra volymexpansionsmedel,(3)cirrhotiska patienter med infektioner, SBP och icke-SBP-infektioner.

2,6. Statistisk heterogenitet

Den statistiska heterogeniteten bedömdes med hjälp av statistik, där värden på 30-60 % representerar en måttlig nivå av heterogenitet .

3. Resultat

Sökresultaten gav 16 relevanta RCT:er med 1518 patienter från Egypten, Frankrike, Korea, Argentina, Mexiko, Spanien, USA, Italien och Kina. Fyra studier utvärderade albumin jämfört med inget albumin/salin och åtta studier jämförde plasmaexpander med albumin. Fyra andra studier av cirrotiska patienter med infektion jämförde användningen av antibiotika med och utan albumin. Studiernas varaktighet varierade från 5 dagar till 27 månader. Urvalsprocessen visas i figur 1 och de viktigaste egenskaperna hos de inkluderade studierna beskrivs i tabell 1. Utfall, interventioner och kvalitetsbedömningar av de inkluderade studierna visas i tabell 2 och i tilläggsmaterial 2.

Figur 1

Flödesschema över processen för urval av artiklar för metaanalys.

För den metodologiska kvalitetsbedömningen hade majoriteten av prövningarna (10 prövningar) adekvat sekvensgenerering för randomisering, men endast två prövningar hade adekvat döljande av allokering (kompletterande material 2). Blinding av patienter, personal och resultatbedömare var oklart i majoriteten av studierna och de flesta studierna hade inga belägg för selektiv rapportering och skillnad i baslinjen.

3.1. Är albumin användbart vid paracentese?

Tre studier ingick i analysen av huruvida albumin var användbart vid paracentese . Användningen av albumin var förknippad med en signifikant minskning av paracenteseinducerad cirkulatorisk dysfunktion (OR 0,26 95 % CI 0,08-0,93). Ingen signifikant skillnad observerades för risken för andra utfall med och utan användning av albumin. Det fanns en icke-signifikant trend mot minskning av hyponatemi, paracentesinducerad cirkulatorisk dysfunktion, återinläggning och njurfunktionsnedsättning.

3.2. Är albumin bättre än andra volymexpander vid paracentesis?

I åtta studier utvärderades användningen av volymexpander jämfört med albumin . Ingen av dessa studier jämförde användningen av albumin jämfört med andra volymexpander utanför paracentesen. Användningen av albumin resulterade inte i någon signifikant fördel när det gäller risken för dödsfall, encefalopati, hyponatemi, gastrointestinal blödning, återinläggning, njurfunktionsnedsättning och sepsis/svår infektion.

3.3. Är albumin användbart vid infektioner/sepsis?

Fem studier ingick i analysen av användning av albumin vid sepsis. Två studier inkluderade deltagare med en infektion utan SBP medan tre studier inkluderade deltagare med SBP . I samband med någon infektion var användningen av albumin förknippad med minskad risk för död OR 0,46 95 % KI 0,25-0,86 och njurfunktionsnedsättning OR 0,34 95 % KI 0,15-0,75, . Det fanns en icke-signifikant trend mot infektionsupplösning och ökad risk för hyponatrémi. Subgruppsanalys med hänsyn till SBP visade att albuminanvändning var förknippat med minskad risk för dödsfall. Ingen signifikant skillnad observerades för infektioner utan SBP (tabell 3). De sammanlagda resultaten av riskbedömningarna visas i figur 2 och tabell 2.

Figur 2

Albumin jämfört med inget albumin bland cirrhotiska patienter med infektioner.

4. Diskussion

Våra resultat tyder på att albumin har ett värde i behandlingen av cirrhotiska patienter i samband med stora volymer paracentes och infektioner. Det finns ingen signifikant fördel med albumin jämfört med andra plasmaexpansionsmedel vid paracentese. Vid paracentese minskar albumin risken för paracenteseinducerad cirkulatorisk dysfunktion. Vid cirrotiska patienter med infektioner kan dödsfall och nedsatt njurfunktion minskas med hjälp av albumin. Därför bör cirrhotiska patienter med hög risk för cirkulatorisk dysfunktion under paracentesen få albumin eller en alternativ plasmaexpander, och cirrhotiska patienter med sepsis eller infektion med hög risk för njurfunktionsnedsättning eller död bör få albumin.

I stort sett stödjer våra resultat AASLD- och EASL-rekommendationerna för hanteringen av paracentesen med stora volymer . Användningen av andra plasmaexpander stöds inte eftersom det inte finns tillräcklig evidens enligt riktlinjerna. Även om albumin kan kosta mer än plasmaexpander är användningen av albumin motiverad eftersom det finns bevis för att det finns färre 30-dagars leverrelaterade händelser bland de patienter som behandlas med albumin . Båda riktlinjerna stöder användningen av albumin vid spontan bakteriell peritonit men det finns för närvarande inga riktlinjer för icke-SBP-infektioner.

Det finns ett antal möjliga förklaringar till våra resultat. Humant albumin är ett viktigt plasmaprotein och fungerar som en intravaskulär volymexpander. Det produceras i levern och dess koncentration minskar vid leverdysfunktion. Det står för 80 % av det kolloida osmotiska trycket i plasma. Därför är intravenös administrering av albumin förknippad med en snabb ökning av den cirkulerande blodvolymen. I samband med infektion och sepsis har det akuta inflammatoriska svaret en vasodilaterande effekt. Detta leder till cirkulationskollaps som förvärras av bristen på albumin för att upprätthålla det onkotiska trycket i det intravaskulära rummet. Dessutom har albumin andra fysiologiska funktioner, t.ex. transport av vattenolösliga endogena och exogena ämnen som antiinflammatoriska mediatorer, hormoner och antibiotika vid sepsis. Det fungerar också som en cirkulatorisk antioxidant som kan förebygga cellskador från reaktiva syrearter vid sepsis och ischemi.

Vår genomgång bygger på resultatet av metaanalysen av Bernardi m.fl. I likhet med deras resultat fann vi att användning av albumin minskar risken för paracentesinducerad cirkulatorisk dysfunktion. Vi fann dock inte att det fanns någon signifikant skillnad när albumin jämfördes med andra volymexpansionsmedel. Deras studie var begränsad till patienter som fick paracentese medan vår studie även tar hänsyn till patienter med infektion.

Vår studie har flera fördelar. Alla inkluderade studier var prospektiva randomiserade studier. Vi kunde ta hänsyn till cirrhotiska patienter i flera olika situationer, inklusive de som kräver paracentes med spänd ascites samt de med SBP- och icke-SBP-infektion. Dessutom kunde vi beakta en mängd olika utfall inklusive dödsfall, encefalopati, hyponatrémi, paracentesinducerad cirkulatorisk dysfunktion, återinläggning njurfunktionsnedsättning, gastrointestinal blödning, infektionsupplösning och sepsis/svår infektion.

Det finns flera begränsningar i den här översikten. Kvaliteten på studierna är generellt sett dålig eftersom blindning inte användes. Dessutom är studiens urvalsstorlek liten och endast ett fåtal studier ingick i varje poolad analys. Uppföljningens längd varierade också mellan studierna.

Vi skulle rekommendera tre studier av albumin och plasmaexpander som är i samband med paracentes, icke-SBP och SBP-infektioner. Förutom kliniska utfall som behov av dödsfall, encefalopati, hyponatrémi, gastrointestinala blödningar, återinläggning, nedsatt njurfunktion, sepsis och behov av levertransplantation, bör man i denna studie ytterligare överväga kostnadskonsekvenserna. Den viktigaste av de möjliga studierna är den om albumin kontra plasmaexpander vid infektioner (icke-SBP och SBP) eftersom dessa frågor inte har besvarats. Dessutom skulle en studie av olika doser av albumin kunna bidra till att fastställa vilken doseringsregim som skulle leda till de bästa kliniska resultaten. Vi anser att den ideala studien skulle vara en tillräckligt kraftfull multicenter dubbelblindad studie som har en uppföljning på minst en månad och som korrigerar för leversjukdomens svårighetsgrad.

5. Slutsatser

Sammanfattningsvis stöder resultaten av denna metaanalys användningen av albumin för att förhindra paracentesinducerad cirkulationskollaps och minska risken för död och njursvikt hos cirrotiska patienter med infektioner som är begränsade till SBP. Fler studier behövs för att utvärdera om albumin minskar de negativa resultaten bland cirrhotiska patienter utan paracentes eller infektioner. Det finns inga belägg för att stödja användningen av albumin framför andra plasmaexpander vid paracentes.

Intressekonflikter

Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, Ash Mahtani, Duncan Kaye, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips och William Gelson har inga intressekonflikter att deklarera. Ingen finansiering har erhållits.

Författarnas bidrag

William Gelson utformade granskningen. Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa och William Gelson utarbetade protokollet. Chun Shing Kwok, Duncan Kaye och Ash Mahtani sammanfattade data. Chun Shing Kwok analyserade uppgifterna. Alla författare var delaktiga i skrivandet av artikeln. William Gelson står som garant för uppsatsen.

Supplementary Materials

.