Albumindialys med molekylärt adsorbentrecirkulationssystem (MARS) för behandling av hepatisk encefalopati vid leversvikt | Annals of Hepatology

Introduktion

Akut leversvikt (ALF) och akut-on-chronisk leversvikt (AoCLF) kan leda till att upp till 90 % av patienterna avlider, och att den förväntade femåriga livslängden minskar med 50 % för de överlevande patienterna efter varje händelse hos en cirrotisk patient.1 Detta antas vara sekundärt till ackumulering av toxiner, den massiva inflammatoriska process som uppstår i den nekrotiska levern2 och de koagulations- och hemodynamiska förändringar som så småningom kommer att leda till dödliga komplikationer, inklusive hepatorenalt syndrom, hepatisk encefalopati (HE), hjärnödem, allvarlig hypotoni, blödning och opportunistiska infektioner.

Under de senaste åren baserades behandlingen av ALF på behandling av etiologin, övervakning, understödjande behandling och ortotopisk levertransplantation. Alla patienter är dock inte kandidater för transplantation, och även inom den lämpliga populationen dör upp till 70 % av patienterna i väntan på en donator.3,4 Därför har flera metoder för extrakorporealt leverstöd studerats för att hitta en motsvarighet till hemodialys, som kan fungera som en brygga fram till transplantationen eller som ett tillfälligt stöd för det sviktande organet tills det kan återhämta sig på egen hand. Detta skulle leda till en minskning av sjuklighet, dödlighet och kostnader i samband med ALF.5

Med tanke på de unika funktioner som levern utför är de roller som anordningar för stöd till artificiell lever måste uppfylla följande: avlägsnande av toxiner (t.ex. ammoniak och aromatiska aminosyror), syntes av plasmaproteiner (bl.a. koagulationsfaktorer och albumin)2 och omvändning av den massiva inflammatoriska process som är resultatet av cytokiner och mediatorer som produceras av den nekrotiska levern.

För närvarande kan de kända systemen för leverstöd klassificeras i bioartificiella (de som involverar levande hepatocyter) och icke-cellulära eller artificiella system. De senare har omfattat plasmaferes, hemodialys, hemofiltration och hemoperfusion. De senast utvecklade systemen använder hemodiabsorption (hemodialys i kombination med adsorption med hjälp av kol eller albumin), såsom det molekylära adsorberande recirkulerande systemet,6,7 som är föremål för vår granskning.

Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)

MARS, även känt som extrakorporeal dialys med albumin, användes för första gången 1993. Numera består det av element för extrakorporeal njurersättningsteknik samt adsorption. För att göra detta innehåller den ett system med tre kretsar: en som är i direkt kontakt med patientens blod, en som är inbäddad i albuminlösning och den sista som omfattar hemodialys- och hemofiltrationsfunktioner (som ersätter njurfunktionen).8 Det kräver därför en vanlig dialysmaskin för att styra dialysatkretsen och en extra anordning (monitor) för att styra och övervaka den slutna albuminkretsen.

Den fysiologiska grund på vilken MARS utvecklades är att till följd av leverskador är många av de leverberoende processerna (t.ex. ureacirkeln och proteinmetabolismen) nedsatta vid ALF eller AoCLF. Eftersom många av de toxiska produkter som ackumuleras i kroppen (de flesta av dem är bundna till albumin i plasma) har förknippats med utvecklingen av dysfunktion i slutorganen9 , bör ett selektivt avlägsnande av sådana ämnen från blodet leda till en omfördelning av deras metaboliter. Detta bör i sin tur förhindra deras toxiska effekter och därför förbättra patienternas kliniska resultat.10

Aktionsmekanism

Mekanismen för MARS utvecklades för att stödja leverns avgiftningsfunktion utan att påverka dess metaboliska eller syntetiska funktioner. Därför är systemets funktion uppdelad i två steg.

• –

  Första steget: Genom att använda heparin som antikoagulant för hela systemet dialyseras blodet som erhålls från en venös åtkomst genom ett albuminimpermeabelt membran med en flödeshastighet på 150-250 mL/min. Albuminkretsen innehåller en albuminlösning på 20-25 % i en sluten krets där en jämn volym av lösningen recirkuleras.11,12

Albumin-ligerade toxiner rekryteras av en koncentrationsgradient. Membranet är ogenomträngligt för ämnen med en molekylvikt över 50 kDa; därför cirkulerar albumin, α-1-glykoprotein, α-1-antitrypsin, α-2-makroglobulin, transferrin och hormontransportproteiner tillbaka till patienten.13

• –

  Tvått steg: Det ultrafiltrat som erhålls passerar genom hemodialyscirkulationen där alla vattenlösliga toxiner avlägsnas, och återgår sedan till patientens blodbana. Dialysatet passerar genom det tredje facket som innehåller ett bikarbonatbuffratdialysat, varefter flödet fortsätter till två sekventiella kolonner: den första som innehåller obelagt kol och den andra som innehåller ett anjonbytesharts.10

Tack vare systemets egenskaper kan MARS-behandlingen extrahera minst två grupper av föreningar: albuminbundna och vattenlösliga ämnen. Systemets effektivitet för att depurera indirekt bilirubin, fettsyror, aromatiska föreningar och läkemedel med hög affinitet för albumin (teofilin) eller proteiner (fenol) har bekräftats i flera in vitro-, djur- och kliniska studier.13Figur 1 visar en schematisk bild av systemets funktionssätt och i tabell 1 sammanfattas de element som dialyseras med MARS.

Vetenskapen om denna behandlings verkningsmekanism är viktig för att veta när dess användning är lämplig. Saliba, et al. föreslog några indikationer för användning av MARS-behandling som sammanfattas i tabell 2.14

Klinisk utvärdering av Mars

Sen, et al.15,16,17 utförde flera studier som analyserade effekten av MARS och fann intressanta resultat relaterade till en större depuration av midazolam och fentanyl. De drog också slutsatsen att den observerade minskningen av ammoniaknivåerna efter MARS-behandling var korrelerad med intrakraniellt tryck och ökning av hjärnans perfusionstryck, medan minskningen av plasmanivån av kväveoxid var korrelerad med en förbättring av den hemodynamiska stabiliteten.

Det har också gjorts några studier som jämfört medicinsk behandling med leverstöd (MARS). Laleman, et al.18 utförde en av dessa studier och fann att hos patienter med AoCLF gav MARS ett bättre resultat än medicinsk behandling när det gäller hemodynamiska variabler som genomsnittligt arteriellt tryck, hjärtslagsvolym och perifert kärlmotstånd. Donati, et al,19 visade också att denna behandlingsform var fördelaktig för cirrhotiska patienter utan transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt, hos vilka man såg en minskning av motståndet för blodflödet från mjälte och njurar och en ökning av portalblodflödet, det perifera kärlmotståndet och det genomsnittliga arteriella trycket. Det har också påvisats en förbättring av andra biokemiska och kliniska egenskaper, t.ex. hyperbilirubinemi, sekundär pruritus20 och HE21 , samt av cirkulations- och njurfunktionen hos patienter med ALF22 .

Även i fall med ALF och positiva kriterier för transplantation23 tolererades MARS-behandlingen på ett tillfredsställande sätt och resulterade i en signifikant förbättring av encefalopatinivåerna, det konjugerade bilirubinet och det internationella normaliserade kvoten, med de vanligaste komplikationerna efter behandlingen hypotension (10 %), som var reversibel med volymexpansionsmedel, och trombocytopeni (6 %). Båda komplikationerna anses vara bland de vanligaste i samband med denna behandlingsform. I studien rapporterades också tidig koagulering av MARS och tekniska svårigheter i 4 % av fallen.

Wagholikar, et al,24 analyserade också effekten av MARS-behandling hos patienter med kronisk leversjukdom i väntan på transplantation, och de drog slutsatsen att den är ganska framgångsrik som en överbryggning till den kirurgiska händelsen, och att den minskar nivåerna av urea, kreatinin, bilirubin och ammoniak. De har också föreslagit att den hemodynamiska förbättringen tillsammans med minskningen av kolestatiska och serumtoxinnivåer gjorde det möjligt att påskynda transplantatförnyelsen, vilket samtidigt förbättrade prognosen för de transplanterade patienterna. Det sistnämnda resultatet stöddes av en prospektiv pilotstudie som samordnades av Choi m.fl.25 , som omfattade 10 patienter med leversvikt: 5 fick endast MARS-behandling och 2 fick endast transplantation, medan de övriga 3 fick både MARS och transplantation. De första 7 patienterna som fick enbart MARS eller enbart transplantation dog tyvärr inom de första 2 veckorna av studien, medan de andra 3 som fick båda terapierna överlevde denna period. Trots detta är det också viktigt att nämna att studier som utförts på kritiskt sjuka patienter med en avancerad malignitet har visat att även om MARS-behandling tolereras väl har den ingen betydande inverkan på patienternas dödlighet26 .

Med avseende på mortalitetsanalys utförde Kjaergard, et al27 en systematisk genomgång av artificiella och bioartificiella stödsystem och fann att mortaliteten skilde sig signifikant mellan användningen av något av dessa system och medicinsk terapi vid AoCLF, men de kunde inte hitta någon signifikant skillnad vid ALF.

Lemoine, et al.28 rapporterade ett fall där de behandlade en gravid kvinna med svårhanterlig pruritus hos vilken deoxikolsyra var kontraindicerad på grund av dess teratogena egenskaper. De fann en tillfredsställande förbättring av de kliniska egenskaperna. Wu och Wang rapporterade också ett fall av Amanita-förgiftning under graviditet som behandlades med denna form av terapi med uppmuntrande resultat. Båda dessa forskargrupper drog slutsatsen att MARS är säkert i den gravida befolkningen.29

MARS-behandling har visat tvivelaktiga resultat när det gäller dess effekter på inflammatoriska mediatorer. Vissa studier har funnit att en minskning av proinflammatoriska cytokiner som interleukin (IL)- 8 och IL-6 efter behandlingen är fördelaktigt för patienternas kliniska framsteg. Det är dock känt att cytokinernas halveringstid är kort och att deras produktion är snabb; därför kan denna kliniska förbättring vara sekundär till en lägre produktionstakt av cytokinerna snarare än ett direkt svar på MARS.30 Icke desto mindre är den kliniska förbättringen hos patienterna obestridlig.

Med avseende på behandlingens kostnadseffektivitet genomfördes en studie där man jämförde försämringen av encefalopati och leverfunktion tillsammans med intrahospital dödlighet hos 12 patienter med cirros och leverskada som behandlades med MARS, och 11 patienter med liknande tillstånd som behandlades med medicinsk behandling. Sex patienter i kontrollgruppen men endast en i MARS-gruppen dog under sjukhusvistelsen. Studien visade också att lever-njursyndrom, encefalopati, allvarlig hypotoni och hydroelektrolytiska störningar var vanligare i kontrollgruppen än i den grupp som behandlades med leverstödsbehandling. Även om varje session av MARS kostade 2 500 dollar var den beräknade kostnaden per överlevande 4 000 dollar lägre än för kontrollgruppen. Därför drogs slutsatsen att terapin hade en bättre kostnadseffektivitet.31 Kantola, et al.,32 fann också att kostnadseffektiviteten var större med MARS, även om det fanns tekniska frågor att analysera innan man kunde dra definitiva slutsatser. Eftersom mycket få studier som analyserar detta system har utförts är det ändå viktigt att notera att de flesta kommer till samma slutsats.

Hepatisk encefalopati

Hepatisk encefalopati (HE) är ett spektrum av neuropsykiatriska avvikelser som kan ses hos patienter med leverdysfunktion efter att ha uteslutit andra anatomiska och metabola störningar som kan uppträda vid akuta, akut-till-kroniska eller kroniska sjukdomar. Tillståndet är reversibelt och kännetecknas av en global depression av det centrala nervsystemets funktion. Även om patogenesen för HE inte är helt klarlagd trodde man tidigare att intrakraniell hypertension på grund av cerebralt ödem orsakat av ALF var den direkta orsaken till HE. Nya studier har dock gett upphov till den nuvarande hypotesen att ammoniak är central för fysiopatologin, även om det kan finnas andra substanser inblandade.33

De kliniska dragen av HE sträcker sig från neuropsykiatriska och motoriska störningar som omfattar försämrat korttidsminne, långsammare reaktionstid, dålig koncentrationsförmåga, psykomotorisk retardation och sensorisk dysfunktion till mer kliniskt uppenbara neurologiska tecken som kan sträcka sig till förvirring, stupor och koma.34 West Haven-kriterierna gör det möjligt att stratifiera HE i olika grader (1-4) beroende på de kliniska dragen (tabell 3). Det bör nämnas att det även finns en annan klassificering baserad på etiologin:

• –

  Typ A för ALF.

• –

  Typ B för HE relaterad till en portalsystemisk shunt (bypass).

• –

  Typ C för en etiologi som är relaterad till cirros eller som en kronisk manifestation.35

I vissa studier har man försökt analysera effekten av MARS-behandling hos patienter med HE. Som nämnts ovan fann Heeman, et al. att den förbättrar syndromets kliniska egenskaper. Schmidt, et al. utförde också en studie där man analyserade användningen av systemet hos patienter med kronisk leversjukdom (8 patienter, alla med Child-Pugh-grad C). De fann att hos 3 av patienterna lindrades encefalopatin, även om statistisk signifikans inte uppnåddes. Icke desto mindre ökade det genomsnittliga arteriella trycket och nivåerna av ammoniak, bilirubin, kreatinin och urea minskade efter behandlingen, vilket möjliggjorde ett bättre cerebralt blodflöde mätt med transkraniell doppler; alla dessa skillnader uppnådde statistisk signifikans.36

En förbättring av de kliniska egenskaperna efter MARS-behandling har rapporterats även hos patienter med AoCLF av alkoholisk etiologi. I en studie utförd av Mora, et al. konstaterades att behandlingen minskade de albuminbundna toxinerna och förbättrade njurfunktionen. Författarna nämnde också att den encefalopati som fanns i det rapporterade fallet försvann helt och hållet efter tre sessioner med MARS.37 Denna och andra studier understryker terapins positiva inverkan på HE. Som exempel visar tabell 4 de resultat som Hassanein m.fl. uppnådde i en grupp på 70 cirrotiska patienter med HE grad 3 eller 4 som behandlades med antingen medicinsk standardbehandling eller MARS, där en signifikant förbättring konstaterades i den andra gruppen jämfört med den första.38

Slutsatser

Flera studier har utförts som visar att MARS-behandlingen tolereras väl och att den minskar koncentrationerna i blodet av olika toxiner, även om det behövs fler studier innan behandlingens effektivitet bekräftas. I en studie som utfördes av vår grupp 2004 rapporterades tre patienter som behandlades med MARS, och det konstaterades att även om de två allvarligaste fallen (en med svår kronisk leversvikt sekundärt till hepatit B-virusinfektion och den andra med ALF på grund av en avancerad malign sjukdom i urinblåsan) inte överlevde, observerades en anmärkningsvärd återhämtning av de kliniska och biokemiska värdena hos alla patienter39 .

Och även om en specifik slutsats ännu inte har dragits när det gäller MARS-behandling verkar det vara ett mycket bra alternativ för det syfte för vilket det skapades: att ge patienterna en viss tid för att nå transplantation eller låta levern regenerera och återfå sina funktioner vid ALF och Ao- CLF, och att förbättra de kliniska egenskaperna vid HE.

Abkortningar

• –

  MARS: Molecular adsorbent recirculating system.

• –

  ALF: Akut leversvikt.

• –

  AoCLF: Akut-och-kronisk leversvikt.

• –

  HE: Hepatisk encefalopati.