Diskussion
Renovaskulär hypertoni beror oftast på ateroskleros och fibromuskulär dysplasi.12 Mindre vanliga orsaker är bland annat trombos i njurartären.3 En av orsakerna till arteriell trombos är förekomsten av aPL, inklusive antikardiolipinantikroppar.4-7 aPLs förekommer oftast vid systemiska autoimmuna sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus,4-6 och vid ”primärt” antifosfolipidsyndrom.68
Inlåsning av aorta i närvaro av aPLs är sällsynt.6910 aPLs och avlagring av endoteliala immunkomplex har båda föreslagits spela en roll i ateroskleros hos patienter med lupus.11-14 Processen för denna aterogenicitet är dock fortfarande oklar. Förtida ateroskleros i de nedre extremiteterna som det första symtomet på antifosfolipidsyndromet har rapporterats. Detta tyder på en möjlig inblandning av aPL i patogenesen för progressiv ateroskleros hos dessa patienter.14 Den samtidiga förekomsten av antikroppar mot lipoprotein med låg densitet (anti-LDL) och deponering av LDL/anti-LDL-immunkomplex med efterföljande endotelskada kan också spela en roll1213 . En annan möjlig patogen medfaktor är dyslipidemi – det vill säga förekomsten av aPLs med förhöjda nivåer av triglycerider, vilket man fann hos en av våra patienter – vilket har visat sig öka risken för för tidig trombos.15 Det troliga antigeniska målet för antikardiolipinantikroppar är β2glykoprotein 1 (β2GP1), ett 50 kDa plasmaprotein som har antikoagulerande effekter in vitro.16 Anti-β2GP1-antikroppar kan öka upptaget av oxiderade LDL:er i makrofager, vilket leder till att det bildas skumceller och bidrar till ateroskleros.17 Dessutom visade Georgeet al18 en proatherogen effekt av immunisering med β2GP1 i en musmodell.
I våra patienter hittades inga av de andra kännetecknen för ”primärt” antifosfolipidsyndrom eller systemisk lupus erythematosus, medan flera riskfaktorer för ateroskleros var närvarande. Det har föreslagits att aPL inte bara kan vara en orsak till utan också en följd av svår ateroskleros. Produktionen av aPLs kan utlösas av endotelskador och exponering av antigener för immunsystemet.19-21 Aterosklerotisk plackinstabilitet och ruptur sammanfaller med lokal apoptos av endotelceller och inflammatoriska celler som makrofager och T-lymfocyter. Under den sena apoptotiska processen uppstår karakteristiska förändringar, så kallad blebbing, i cellmembranets fosfolipidfas. Dessa ytblödningar på apoptotiska celler uppvisar hög prokoagulerande aktivitet och har förknippats med produktion av aPLs.2223
Inom de ovan nämnda faktorerna som bidrar till ateroskleros förekom låga HDL-kolesterolnivåer, kraftig rökning och hyperhomocysteinemi hos våra patienter. Det sistnämnda syndromet har nyligen erkänts som en viktig ärftlig autosomalt recessiv sjukdom som ökar risken för aterosklerotiska händelser (granskad av Boers24). Hyperhomocysteinemi är karakteristiskt för homocysteinuri, på grund av homozygositet för cystathioninsyntasbrist eller andra mer sällsynta enzymatiska avvikelser i methionin-homocysteinmetabolismen. Mild hyperhomocysteinemi, antingen under fasta eller efter en standardiserad oral metioninbelastning (vanligtvis 100 mg/kg), kan vara resultatet av en intermediär brist på något av de enzymer som nämns ovan. Svår hyperhomocysteinemi leder till 50 % risk för kärlproblem före 30 års ålder. Därför anses även mild hyperhomocysteinemi vara en viktig riskfaktor för aterogenes. Förhöjda homocysteinnivåer kan minskas med hjälp av vitaminer, bland annat B12, B6 och folat.24 Hos två av våra patienter var folatnivåerna något sänkta (tabell 1), troligen på grund av otillräcklig kost. Efter vitaminbehandling minskade homocysteinnivåerna avsevärt. Varaktigheten av hyperhomocysteinemi är inte känd hos våra patienter. Nya uppgifter understryker betydelsen av höga homocysteinnivåer som en riskfaktor för dödlighet hos patienter med kranskärlssjukdom.25 Noterbart är att detta samband hittades oberoende av eventuell samtidig folatbrist. Ackumulerade data tyder på att homocystein kan påverka endotelets motståndskraft mot trombos. Hyperhomocysteinemi kan således vara en viktig kofaktor i patogenesen för de vaskulära avvikelserna hos våra patienter.
Det möjliga sambandet mellan hyperhomocysteinemi och förekomsten av aPLs har studerats tidigare.2627Även om homocysteinnivåerna var högre hos lupuspatienter med njursvikt hittades inget samband med förekomsten av aPLs.26 I en annan studie hittades inte aPLs hos patienter med njursvikt och mild hyperhomocysteinemi.27
Dessa fall illustrerar att allvarlig (för tidig) ateroskleros ofta är resultatet av ett spektrum av orsaker. Etablerade riskfaktorer är bl.a. högt blodtryck, rökning och en familjehistoria med kardiovaskulära problem. Hyperhomocysteinemi och förekomsten av aPL bör också beaktas, eftersom dessa kan behandlas med läkemedel. Om aPLs är persisterande närvarande (upprepade tester) bör kumariner påbörjas. En minskning av kardiovaskulära problem efter behandling av hyperhomocysteinemi återstår att bevisa (studier pågår). Under tiden verkar det klokt att förskriva folat och pyridoxin till alla patienter med manifest ateroskleros. Samverkan mellan hyperhomocysteinemi och aPL hos våra patienter är ett intressant resultat som förtjänar ytterligare forskning. Huruvida aPLs vid svår ateroskleros är en orsak till sjukdomen och/eller en följd av den återstår att klarlägga.