Annie Darwins död, tuberkulosens utveckling och behovet av systemepidemiologi

När Charles Darwins dotter Anne Elizabeth (”Annie”, fotografi 1) dog vid 10 års ålder den 23 april 1851 var hennes föräldrar förkrossade. Charles Darwin var en hängiven far och ständigt orolig för sina tio barns hälsa. Hans oro motiverades också av rädsla för konsekvenserna av äktenskap mellan släktingar: Emma Wedgewood, hans hustru, var också hans kusin i första hand.1 De eventuella negativa effekterna av släktskapsäktenskap, som inte var ovanliga i England vid den här tiden, var föremål för debatt. Annies död och experiment med självbefruktning hos växter fick honom att misstänka att ”äktenskap mellan nära släktingar är likaså skadligt”.2 År 1870 motiverade Darwin sin matematiske son George att studera förekomsten av äktenskap mellan nära släktingar hos patienter på anstalter i jämförelse med förekomsten hos den allmänna befolkningen. Studien, som återges i detta nummer av tidskriften,3 med flera kommentarer,1,2,4,5 publicerades första gången 1875 och slutsatsen var att ”det onda har ofta överdrivits mycket” och att ”under gynnsamma livsvillkor var de uppenbara skadeverkningarna ofta nästan obefintliga”.3

Indå Annie dog efter en långvarig sjukdom, troligen av tuberkulos (TB) orsakad av Mycobacterium tuberculosis,6 och inte av konsekvenserna av en hög inavelskoefficient (den F-koefficient som förekommer i en kommentar2). Det är värt att notera att även om Darwin kan ha varit medveten om de studier som gjordes av hans samtidiga, Pasteur och Koch, tog han inte hänsyn till mikrobernas och infektionssjukdomarnas roll i sitt arbete.7,M. tuberculosis skulle dock säkerligen ha varit av intresse. Denna obligatoriska humanpatogen har utvecklats tillsammans med människan i årtusenden8 och har varit extremt framgångsrik: i dag beräknas en tredjedel av världens befolkning vara infekterad och 1,7 miljoner människor dör av tuberkulos varje år, vilket är mer än någon gång under mänsklighetens tidigare historia.9,10 Saminfektion med hiv är en viktig riskfaktor för tuberkulos, som ökar livstidsrisken för utveckling från infektion till aktiv sjukdom från 5 % per livstid till 5 % per år11 , vilket är ett särskilt problem i Afrika söder om Sahara. Dessutom hotar uppkomsten av bakteriestammar som är resistenta mot de flesta nuvarande antimikrobiella läkemedel att göra tuberkulos obehandlingsbar.9 Edmonds och medarbetare12 dokumenterar i detta nummer den häpnadsväckande höga incidensen av tuberkulos hos hiv-infekterade barn i Kinshasa i Demokratiska republiken Kongo: 20,4 per 100 personår. Antiretroviral behandling halverade förekomsten av tuberkulos, men som Boulle och Eley betonar i sin kommentar13 behövs ytterligare insatser för att kontrollera tuberkulos i denna population, inklusive insatser för att förbättra diagnosen av tuberkulos hos barn som saminfekteras med hiv.

Darwin skulle naturligtvis förstå: evolutionsteorin som han beskrev i sitt banbrytande verk On the Origin of Species by Means of Natural Selection, or the Preservation of Favoured Races in the Struggle for Life är också ”den moderna berättelsen om tuberkulos”.14 Den senaste tidens uppkomst av hiv och introduktionen av effektiva läkemedel representerar selektionstryck som M. tuberculosis inte har upplevt under större delen av sin evolutionära historia. Som en följd av den utbredda (och inte alltid väl övervakade) användningen av läkemedel har resistenta stammar utvecklats. Många läkemedelsresistenta mutationer hos M. tuberculosis leder till en minskning av bakteriens fitness, även om kompenserande evolution kan mildra fitnessdefekter.15 I hiv-infekterade, immunkomprometterade värdar skulle även stammar med högkostnadsresistenta mutationer kunna föröka sig effektivt, vilket skulle kunna förklara varför läkemedelsresistent tuberkulos har förknippats med samtidig hiv-infektion.16,17 Tuberkulospatienter skulle alltså kunna fungera som en ”grogrund” för högkompenserade läkemedelsresistenta stammar, med en ökad förmåga att sprida sig i den allmänna befolkningen. Hittills har ingen studie behandlat denna oroande möjlighet. Stammens genetiska bakgrund har också visat sig påverka fitnessen hos läkemedelsresistenta M. tuberculosis. Till exempel har Beijing-linjen associerats med läkemedelsresistens18 , vilket tyder på att denna linje kan vara ”föranpassad” till resistens. Viktigt är att Beijing också har förknippats med hiv19,20 och att den nu dyker upp i Sydafrika, troligen som en följd av hiv-epidemin.21,22

Genomik, dvs. studiet av organismers genom, blir allt viktigare för epidemiologin och kontrollen av smittsamma sjukdomar. Infektionssjukdomar är resultatet av komplexa interaktioner mellan mikrober, värd och miljö, som är föremål för evolutionärt tryck och ekologiska förändringar (figur 1). Genetiska och immunologiska studier kan ge svar på grundläggande frågor om växelverkan mellan värd och patogen, patogenes, värdens genetiska känslighet och de faktorer som påverkar behandlingssvaret och prognosen.23 Människor uppvisar en anmärkningsvärd variation i sitt svar på smittämnen. Till exempel förklarar vissa genpolymorfismer hos människor en del av variationen mellan individer som skiljer sig åt när det gäller deras förmåga att kontrollera hiv-infektion.24,25 Förutom den genetiska mångfalden hos värddjuret kan den genetiska variationen inom vissa mikrobiella arter påverka utfallet av infektion och sjukdom. I M. tuberculosis, till exempel, visade en nyligen genomförd studie att graden av progression till aktiv tuberkulos berodde på den bakteriella släktlinjen.26 Andra studier visade att M. tuberculosis släktlinjer var förknippade med olika kliniska manifestationer av tuberkulos.27,28

Både de senaste förändringarna hos den mänskliga värden (dvs. uppkomsten av hiv) och hos bakterien (dvs. uppkomsten av läkemedelsresistens) kommer att påverka den evolutionära banan för M. tuberculosis. Vi har ett brådskande behov av en bättre förståelse av den genetiska mångfalden och utvecklingen av M. tuberculosis och de epidemiologiska och kliniska konsekvenserna. Hur påverkar saminfektion den genetiska populationsstrukturen och utvecklingen av M. tuberculosis i Afrika söder om Sahara? Vilka är de kliniska och epidemiologiska konsekvenserna av dessa effekter? Påverkar hiv-saminfektion frekvensen och fördelningen av mutationer som ger antimikrobiell resistens hos M. tuberculosis? Skiljer sig de kliniska korrelaten till den genetiska mångfalden hos M. tuberculosis och överföringsdynamiken hos M. tuberculosis åt beroende på hiv-status och graden av hiv-inducerad immunbrist?

Förbättrad förståelse av de komplexa interaktionerna mellan genetiskt olika värdar och patogener i föränderliga miljöer kommer det att krävas nya multidisciplinära tillvägagångssätt. Särskilt lovande är integrationen av systembiologi med befolkningsvetenskap och ekologi, i vad som kan beskrivas som ”systemepidemiologi” (figur 1).29 Detta innebär att man kombinerar genomiska och evolutionära analyser av värden och patogenen med immunologi, molekylär och klinisk epidemiologi och matematisk modellering. ”Darwinian Medicine”, där evolutionsbiologi och biomedicin samverkar för att öka vår förståelse av både biologiska och evolutionära processer, är en del av detta koncept.30 Om detta integrerade tillvägagångssätt lyckas kommer det att ge underlag för utveckling av ny diagnostik, nya läkemedel och vacciner och vägleda framtida folkhälsoinsatser. Även om Charles Darwin kanske inte fullt ut uppskattade betydelsen av infektiösa mikrober vid den tiden, kommer hans arv således att spela en avgörande roll när det gäller att ta itu med utmaningar som de dubbla epidemierna av hiv och tuberkulos.

Interessentkonflikt: Inga deklarerade.