Antidepressiva läkemedel ”har en benägenhet att destabilisera humöret och påskynda både hypomana och maniska episoder” – ett fenomen som kallas antidepressivt associerad hypomani (AAH).1 Även om detta tillstånd oftast förknippas med bipolär depression har det också rapporterats om unipolär depression och icke-affektiva tillstånd, t.ex. ångestsyndrom.1 Potentialen för AAH har gjort användningen av antidepressiva läkemedel kontroversiell hos patienter med bipolär sjukdom (BP).2
En ny översikt undersöker AAH hos personer som diagnostiserats med unipolär depression och undersöker riskfaktorer, konceptuella modeller och hantering.1 Författarna definierar AAH som ”hypomani som uppträder kort efter påbörjad eller ökad dosering av antidepressiva läkemedel hos personer som behandlas för en unipolär depressiv sjukdom utan tidigare diagnos av BP”.
Den ledande författaren Nav Gill, MB, BS, psykiatrisjuksköterska, St Vincent’s Hospital, Sydney, Australien, förklarade att granskningen motiverades av att han ”såg ett stort antal patienter i den kliniska vardagen som utvecklade hypomaniska symtom efter att de hade börjat med antidepressiva läkemedel och det efterföljande kliniska dilemmat kring den initiala och långsiktiga hanteringen, och dessutom den diagnostiska osäkerheten.”
Dr Gill berättade för Psychiatry Advisor att detta dilemma äger rum ”i samband med begränsade lokala och internationella kliniska riktlinjer och konsensus om huruvida dessa fall återspeglar verkliga bipolära spektrumstörningar eller övergående negativa läkemedelseffekter”.”
Fortsätt läsa
Medförfattaren Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, senior lecturer, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australien, utvecklade:
”Översynen utlöstes av min kliniska praktik som psykiatriker som arbetar med humörstörningar. Jag fick inte sällan se patienter med en historia av till synes unipolär depression som blev hypomaniska på antidepressiva läkemedel”, berättade han för Psychiatry Advisor.
Dr Bayes fortsatte: ”I vissa fall fanns det en familjehistoria av bipolär sjukdom, men inte alltid, och det var oklart för mig hur jag skulle gå vidare. Skulle en stämningsstabilisator vara ett bättre alternativ? Eller var det bara en idiosynkratisk effekt av just det antidepressiva medlet hos just den patienten, och skulle en prövning av ett annat antidepressivt medel vara okej?”
Sex förklaringsmodeller
Författarna konstaterar att AAH har tillskrivits flera olika orsaker.
- En ”iatrogen, reversibel effekt av antidepressiva medel, som avtar vid upphörande av läkemedlet”;3,4
- En ”diskret form av BP” (ibland benämnd bipolär III-syndrom) där hypomani eller mani endast uppträder i samband med behandling med antidepressiva medel;4
- Omvandling från unipolär depressiv sjukdom till BP som kan hänföras till antidepressiva medel;5
- ”Acceleration i det naturliga förloppet av ett underliggande men sedan framväxande bipolärt tillstånd”;6
- En ”tillfällig företeelse” som inte är relaterad till antidepressiv behandling och som kan förekomma hos en person med ”pseudobipolär” sjukdom, som en del av en ”begynnande” bipolär I-sjukdom (BP1) eller bipolär II-sjukdom (BPII).7,8
Epidemiologi av AAH
Skattningar av förekomsten av AAH varierar från 0,3 % till 22,4 %, och det stora intervallet kan tillskrivas ett antal möjliga förklaringar, bland annat olika egenskaper hos studiens urval, klass av antidepressiva medel, diagnostiska kriterier och studiens varaktighet.1 Uppskattningarna av tidpunkten för uppkomsten av AAH skiljer sig också åt och varierar från 4 till 12 veckor efter det att antidepressiva läkemedlet påbörjats eller doshöjts.1
Kvinnligt kön och yngre ålder vid depressionsdebut är riskfaktorer för att utveckla AAH – å andra sidan är det möjligt att den högre frekvensen AAH hos unga människor kan vara ”en artefakt som representerar effekten av en begynnande BPD”, eftersom den högsta åldern för debut av BPD är mellan 15 och 19 år.9
Familjehistoria av BPD kan öka risken för AAH eftersom antidepressiva medel kan ”påskynda ett skifte hos dem som är genetiskt predisponerade” för att utveckla en BPD.1
Dock anser dr Bayes inte att kliniker bör tveka att förskriva antidepressiva läkemedel till patienter med unipolär depression som har en familjehistoria av BP, med förbehållet att dessa patienter ”måste undersökas noggrant för att avgöra om de själva har en historia av hypomani eller mani”.”
För övrigt, även om dessa patienter inte har någon personlig historia av hypomani eller mani, bör de ”övervakas noggrant för att upptäcka eventuella affektiva byten”, tillade dr Bayes.
Neurobiologiska mekanismer för AAH
Antidepressiva medel kan oavsiktligt aktivera dopaminerga banor.10 Dessutom kan vissa antidepressiva medel (t.ex. tricykliska antidepressiva medel , monoaminhämmare , selektiva noradrenalinåterupptagshämmare och vissa selektiva serotoninåterupptagshämmare , t.ex. högdos paroxetin och sertralin) öka hämmningen av dopaminåterupptaget. SNRI:er kan också öka hämmningen av noradrenalinupptag. Båda kan leda till ”förhöjda humörtillstånd”.1
Och även om alla klasser av antidepressiva medel potentiellt kan framkalla hypomani eller mani, är vissa klasser mer riskfyllda än andra. (Tabell 1)
Tabell 1
Risk för mani efter klass av antidepressiva medel
| Klass | Risk |
| SSRI | Låg- Paroxetin Sertralin Fluvoxamin Fluoxetin Citalopram |
| SNRI | Låg Duloxetin Hög Venlafaxin |
| MAOIs | Låg Tranylcypromin Hög Fenelzin |
| TCA:er | Högt Risken skiljde sig inte mellan olika medel |
| Supplement (baserat på fallrapporter) | Hög St. Johannesört Omega-3-fettsyror |
SSRI=selektiva serotoninåterupptagshämmare; SNRI=selektiva noradrenalinåterupptagshämmare; MAOI-monoaminoxidasinhibitorer; TCA=tricykliska antidepressiva
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Författarna noterar att ett ”omvänt fenomen” kan uppstå när hypomani eller mani följer på att antidepressiva läkemedel avbryts eller dosreduceras, särskilt hos patienter som har tagit SSRI, TCA, SNRI och MAOI.
”AAH består troligen av ett antal olika mekanismer”, kommenterade Bayes. ”Ett litet antal studier har beskrivit AAH som en självbegränsande iatrogen reaktion som avtar med upphörande av antidepressiva läkemedel. Majoriteten av studierna stöder dock konceptet att AAH mer liknar en inneboende bipolär sjukdom.”
AAH i unipolär vs bipolär depression
Författarna jämför kvalitén på depressiva episoder hos patienter som upplevt AAH, och noterar liknande andelar melankoliska och psykotiska drag samt depressionens svårighetsgrad i AAH- och BP-grupperna. I en studie fann man dock allvarligare AAH-depressiva drag hos BPII.11
En studie som använde klusteranalysmetodik jämförde fyra patientgrupper: de med BPI de med BPII, unipolär depression med AAH och återkommande unipolär depression12 . Klustret bestående av AAH med BPI och BPII uppvisade större depressionsgrad, fler självmordsförsök, melankoliska drag och större chans till sjukhusvistelse.12 ”Således verkar många av de depressiva dragen hos dem som upplever AAH vara närmare kopplade till närvaron av en begynnande eller befintlig bipolär sjukdom än till unipolär depression”, kommenterar Gill et al.1
En del forskning har föreslagit att en episod av AAH kan föregå en eventuell ”konvertering” till BP.13 Det är möjligt att AAH ”sannolikt är en acceleration av det naturliga förloppet av ett underliggande men sedan framväxande bipolärt tillstånd”.6
Författarna konstaterar dock att ”det verkar som om AAH snarare än att ha ett distinkt och förutsägbart förlopp kan återspegla flera olika modeller, med vissa uttryck som är övergående och självbegränsade och andra som indikerar utvecklingen av en BP-störning”.”1
Behovet av diagnostisk noggrannhet
Författarna föreslår att en av förklaringarna till AAH hos personer med unipolär depression är att den underliggande BP aldrig var korrekt. Faktum är att en metaanalys fann en nästan sexårig fördröjning mellan debut av BP och första behandling,14 ”vilket understryker behovet för kliniker att noggrant utesluta förekomsten av en underliggande BPD hos dem som presenterar AAH.”1 Orsakerna till denna frekventa feldiagnos är bl.a. följande:
- Läkare frågar inte om symtom på ”highs”
- Individen rapporterar inte ”highs”
- I BPII, är förhöjda humörtillstånd mindre allvarliga och även icke-psykotiska
- Den första humörpisoden kan vara i den deprimerade fasen
Behandlingsalternativ för AAH
Författarna utforskar flera olika behandlingsvägar för AAH, De rekommenderar ”förebyggande identifiering och hantering av humörstabiliserande faktorer (t.ex. substansanvändning, sömnstörningar och psykosociala stressfaktorer)” för att klargöra bilden innan en strategi väljs.1
”De olika modellerna tyder på att AAH kan vara ett ”fenomen och ja, beroende på scenariot kan hanteringen skilja sig åt”, konstaterade dr Bayes.
”Om det till exempel verkar som om hypomanin är mer förenlig med en övergående iatrogen biverkning, skulle en dosreduktion eller utprovning av ett annat antidepressivt medel vara en rimlig strategi. Men om det finns riskfaktorer som tyder på en underliggande bipolär sjukdom kan man överväga att fortsätta eller lägga till en stämningsstabilisator.”
Antidepressiva dosreduktion eller utsättning
Det finns ett dosberoende förhållande mellan antidepressiva medel och uppkomsten eller remissionen av hypomani, så en del forskning föreslår dosreduktion eller utsättning med noggrann observation och övervakning för uppkomst eter ytterligare depression eller humörhöjning. Även i samband med pågående hypomani bör dosen minskas gradvis för att uppväga potentiell abstinensverkan som kan förvärra det förhöjda tillståndet.15
Stämningsstabiliserande medel
Användningen av stämningsstabiliserande medel är kontroversiell. Å ena sidan har antidepressiva medel hos patienter med BP förknippats med både snabbt cyklande episoder och sämre långsiktigt sjukdomsutfall,8 så ett stämningsstabiliserande medel kan vara en ”optimal behandling” i den miljön.1 Å andra sidan kan en person med äkta unipolär depression och AAH riskera att utsättas för onödig medicinering. Därför måste den första diagnosen utvärderas noggrant.
Riskfaktorer för ”polaritetskonvertering” (t.ex. familjehistoria av BPD, psykotiska drag, tidigare debutålder) bör beaktas när man överväger behandlingens längd. Användning av en stämningsstabilisator före framtida försök med antidepressiva läkemedel kan minska risken för ytterligare AAH.8 En annan strategi är att ge en ”tidsbegränsad” förskrivning av ett atypiskt antipsykotikum som är inriktat på hypomani, och reservera behandling med stämningsstabilisator endast för dem som har allvarligare stämningsstörningar.16
Atypiska antipsykotika kan användas i kombination med minskning av dosen av antidepressiva läkemedel och kan informeras om hypomaniens allvarlighetsgrad (mätt med Young Mania Rating Scale ). Författarna citerar rekommendationerna från Navarro et al.3
Framtida rekommendationer finns nedan.1
– Om remission uppnås genom minskning eller upphörande av antidepressiva doser, byt ut det ursprungliga antidepressiva med ett alternativ i samma klass i lägsta dos, minst 2 veckor efter remission av hypomaniska symtom
– Om remission uppnås genom avvänjning av antidepressiva medel och insättande av atypiska antipsykotika, minska den antipsykotiska dosen med 50 % efter 2 veckors remission, avbryta den 1 vecka senare och ersätta det ursprungliga antidepressiva med ett alternativt antidepressivum från samma klass i lägsta dos.
Medförfattaren Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, Australien, berättade för Psychiatry Advisor att man ”länge har ansett att antidepressiva medel inte bör förskrivas överhuvudtaget – eller efter att en person har stabiliserats med en stämningsstabilisator – på grund av riskerna för att en deprimerad bipolär patient ska övergå till ett högtryck, uppleva ett blandat tillstånd och/eller få ett sämre sjukdomsförlopp med tiden.”
Han håller inte med om denna åsikt och ”anser att alla sådana risker är överdrivna och att sådana utfall mer återspeglar tillståndets naturliga historia.”
I händelse av allvarlig bipolär depression anser dr Parker att det är ”helt lämpligt och generellt sett nödvändigt att omedelbart förskriva ett antidepressivt läkemedel och även införa en stämningsstabilisator, om patienten inte står på någon sådan, och att varna patienten för de risker som nämnts tidigare, eftersom bipolär depression har en hög självmordsrisk.”
Begränsningar och framtida inriktningar
Författarna pekar på flera begränsningar i sin genomgång, bland annat att majoriteten av de randomiserade kontrollerade studierna av svår depression inte innehöll ”operationaliserade kriterier genom vilka hypomaniska episoder diagnostiserades” och inte alltid inte skiljde mellan hypomaniska och maniska tillstånd. Dessutom ledde användningen av olika tidsramar i AAH-definitionen till inkonsekvenser vid jämförelsen av studierna.
”Det finns en viss vägledande vägledning om hur man hanterar AAH, men det krävs större klarhet när det gäller de underliggande biologiska mekanismerna och de bästa behandlingsmetoderna”, sade dr Bayes. ”Att förbättra den nosologiska klarheten om AAH bör underlätta det kliniska beslutsfattandet.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepressiva medel vid bipolär depression: En bestående kontrovers. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L. Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressant-associated mood-switching and transition from unipolar major depression to bipolar disorder: En genomgång. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of Bipolar Disorders. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. Tidigare debut av bipolär sjukdom hos barn av antidepressiva eller stimulantia? En hypotes. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. En genomgång av antidepressivt inducerad hypomani vid major depression: förslag till DSM-V. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bipolär sjukdom: bedömning och behandling: NICE Guideline . London, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Uppdaterad 11 februari 2020. Tillgänglig:
10. Ramasubbu R. Dose-responssamband vid behandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare – uppkommen hypomani vid depressiva störningar. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. Behandlingsinducerad manisk switch i samband med unipolär depression kan förutsäga bipolaritet: Klusteranalysbaserade bevis. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Antidepressivt inducerad hypomani/mani hos patienter med svår depression: bevis från BRIDGE-II-MIX-studien. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Metaanalys av intervallet mellan debut och behandling av bipolär sjukdom. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Ettårsresultat för unipolära depressionspatienter med manisk eller hypomanisk switch under akut antidepressiv behandling. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Antidepressivt inducerad mani: en översikt över aktuella kontroverser. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x