Dessa vanliga neuropsykiatriska symtom som är förknippade med demenssjukdomar medför risker för minskad livskvalitet, ökade vårdkostnader, snabbare kognitiv nedgång och en enorm belastning för vårdarna. Vårdgivare försummar ofta sina egna fysiska och känslomässiga behov, vilket kan leda till depression, ångest, irritabilitet och sömnlöshet.1-4 När vårdgivare själva är utbrända och symtomgivande blir risken för undermålig patientvård, för att inte tala om försummelse och övergrepp, mycket högre.
En ökad vårdgivarbelastning, i synnerhet, medför betydande återverkningar för patienter och familjer, eftersom vårdgivarstress är klart förknippad med snabbare institutionalisering av patienter. Förutom de ofta svåra känslomässiga återverkningarna av att placera en älskad person på ett vårdhem har tidig institutionalisering uppenbara ekonomiska konsekvenser för hela hälso- och sjukvårdssystemet. Neuropsykiatriska symtom kan faktiskt förkorta tiden till vårdhemsplacering med så mycket som två år. Även om uppgifterna är motstridiga har vissa studier visat ett samband mellan neuropsykiatriska symtom och ökad dödlighet.5
Så vanliga och försvagande som dessa symtom är, har kliniker få sätt att hantera dem på ett adekvat sätt. Det finns inga FDA-godkända behandlingar för patienter med demensrelaterad agitation eller psykos. Dessutom har historiska redogörelser för behandlingen av vårdhemspatienter med sådana psykiska störningar (inklusive demensrelaterade neuropsykiatriska symtom) och nya uppgifter om riskerna med att använda antipsykotiska läkemedel i denna population gjort valet av tillvägagångssätt ännu mer komplicerat.
Historiska överväganden
Intill helt nyligen var de psykiatriska tillstånden hos vårdhemsboende ofta feldiagnostiserade eller ignorerade. Detta ledde till relaterade problem med försummelse eller olämplig behandling, ofta med fysiska och så kallade kemiska tvångsåtgärder. Tidiga uppgifter visade att 25 % av 1,3 miljoner vårdhemsboende hade fysiska begränsningar för att kontrollera beteendeproblem, trots de potentiella negativa effekterna i form av skador, hudskador och demoralisering samt det faktum att fysiska begränsningar inte minskar beteendestörningar.6
Studier från 1970- och 1980-talen visade att mellan 20 och 50 % av de boende på sjukhem fick psykotropa läkemedel.7-12 Tyvärr var man inte särskilt mån om att dokumentera de boendes psykiatriska diagnoser, registrera resultaten av undersökningar av det mentala tillståndet och få psykiatrisk konsultation. Särskild oro uttrycktes för att neuroleptika användes som en form av kemisk begränsning, utan hänsyn till mindre betungande och riskfyllda behandlingsformer, t.ex. alternativa läkemedelsklasser eller beteendeinterventioner. När behandlingen med neuroleptika väl hade inletts fortsatte patienterna dessutom ofta med behandlingen under lång tid, utan någon tydlig indikation eller försök att minska dosen eller avbryta användningen när de akuta symtomen var stabila.
Missbruket och missbruket av dessa former av tvångsmedel var viktiga orsaker till den omfattande vårdhemsreform som antogs 1987. Omnibus Budget Reconciliation Act’s (OBRA) Nursing Home Reform Act ledde till federala bestämmelser som krävde screening för psykiska störningar före inskrivning, som förbjöd olämplig (t.ex. för disciplinering) användning av tvångsmedel och som skapade specifika indikationer och riktlinjer för användning av antipsykotika13-15 . I allmänhet har studier visat att OBRA-bestämmelserna hade den avsedda effekten på användningen av antipsykotiska läkemedel: en avsevärd minskning av användningen utan en betydande samtidig ökning av användningen av andra läkemedel.13,16
Antipsykotika för neuropsykiatriska symtom vid demenssjukdom?
Det ansågs länge att atypiska antipsykotika var de bästa läkemedlen för behandling av beteendestörningar vid demenssjukdom. Således använde kliniker som stod inför patienter med svåra beteendeproblem och utan FDA-godkända behandlingar ofta dessa läkemedel som förstahandsbehandling.
Tillsammantaget verkar atypiska antipsykotika ha måttlig effekt vid behandling av neuropsykiatriska symtom vid Alzheimers demenssjukdom, även om flera studier inte har funnit att deras effekter skiljer sig signifikant från placebo.17-19 I en metaanalys av 15 randomiserade kontrollerade studier av atypiska antipsykotika där psykos och/eller agitation vid demens var utfallsmått, förbättrades globala bedömningar av neuropsykiatrisk symtomstatus endast i en poolad analys för risperidon och aripiprazol.17 Scores specifikt relaterade till psykos förbättrades endast i prövningar med risperidon.17 Fullständig tolkning av dessa data är svår, eftersom dessa prövningar gjordes i olika miljöer med olika utfallsmått.
Den nyligen genomförda Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD) försökte bedöma effektiviteten av atypiska antipsykotika för behandling av psykos eller agitation vid demenssjukdom, med ett till synes mer relevant utfall i prövningens inledande fas: tid till avbrytande av någon anledning. Patienterna randomiserades till olanzapin, quetiapin, risperidon eller placebo. Intressant nog visade sig de atypiska antipsykotika inte vara överlägsna placebo på det primära (tid till avbrott av någon anledning) eller sekundära (Clinical Global Impression scale) utfallsmåttet efter 12 veckor.20
Och även om studien var utformad för att besvara frågan om effekt, finns det ett antal intressanta frågor. Till exempel bytte patienterna i placeboarmen oftast på grund av bristande effekt, medan patienterna i de olika behandlingsarmarna hade högre bytesfrekvens på grund av biverkningar. De läkemedel som patienterna bytte till och ofta fortsatte med hade dock liknande frekvens av biverkningar. Detta tyder på att det finns vissa läkemedel som visar effekt för vissa patienter, och att biverkningarna för dem ansågs vara tolerabla mot bakgrund av effekten. Dessutom var det primära utfallsmåttet tid till avbrott (inklusive byte av läkemedel), och klinikerna visste att endast den första fasen av studien innehöll en placeboarm. I den första fasen kan således andelen byte av läkemedel ha varit högre än andelen justering av doseringen.
Resultaten av studierna tyder på ett differentiellt mönster av respons på antipsykotika. Schneider och medarbetare17 fann ett bättre globalt neuropsykiatriskt svar hos patienter utan psykos, vilket tyder på att atypiska antipsykotika kan vara mer effektiva hos patienter med enbart agitation. Även om vissa randomiserade kontrollerade studier tycktes visa en blygsam effekt vid behandling av aggressivt beteende och agitation, visade andra det inte. De atypiska antipsykotika som rapporterades ha viss effekt var risperidon, olanzapin och aripiprazol.17
Och även om biverkningsprofilen hos äldre, konventionella (typiska) antipsykotika har avskräckt många kliniker från att använda dem, används de fortfarande i stor utsträckning hos äldre patienter med demens. När typiska antipsykotika jämfördes med atypiska antipsykotika i fyra randomiserade kontrollerade studier fanns det dock inga bevis för att konventionella medel var bättre på att behandla psykotiska eller beteendemässiga symtom vid Alzheimers sjukdom.21-24 I tre av dessa studier jämfördes risperidon med haloperidol, och i en studie jämfördes quetiapin med haloperidol. Även om det inte finns någon bevisad effektfördel för atypiska läkemedel är konventionella antipsykotika välkända för att medföra större risk för extrapyramidala symtom, såsom tremor och stelhet, akatism och tardiv dyskinesi, särskilt i äldre populationer.
Äldre patienter är generellt sett känsligare för läkemedelsbiverkningar, delvis på grund av åldersrelaterade förändringar i farmakokinetiken.25 Biverkningar som är specifikt relaterade till användningen av antipsykotiska läkemedel hos äldre patienter med demenssjukdom har uppmärksammats på senare år. Några av de mest oroande biverkningarna i samband med dessa läkemedel är cerebrovaskulära händelser.26 FDA:s varning från 2003 hänvisade till cerebrovaskulära biverkningar (stroke, transitorisk ischemisk attack), varav några med dödlig utgång, hos äldre patienter med demensrelaterad psykos och/eller agitation i försök med risperidon. Tillverkaren av risperidon lade till en varning i den receptbelagda informationen med avseende på risken för stroke hos äldre patienter med demenssjukdom. Liknande varningar lades senare till för de andra atypiska antipsykotika, och sedan 2005 har FDA krävt en black box-varning för alla andra generationens antipsykotiska läkemedel.
I en metaanalys var de sammanlagda frekvenserna av cerebrovaskulära händelser 1,9 % hos patienter som behandlades med atypiska antipsykotika jämfört med 0,9 % hos patienter som fick placebo, och risken för dödlighet av alla orsaker var ungefär 1,6 gånger större hos de behandlade patienterna.17 Första generationens (typiska) antipsykotika verkar medföra minst samma risknivå, och 2008 krävde FDA en liknande varning för dessa läkemedel.
Rationell strategi för behandling
Råttfrågan om behandling av patienter med neuropsykiatriska symtom på Alzheimers sjukdom kvarstår: extremt vanliga symtom, tillsammans med åtföljande sjuklighet, som saknar en effektiv och säker behandlingsstrategi.
Många kliniska situationer är inte farliga; därför bör man, med tanken ”först göra ingen skada” i åtanke, innan man överväger atypiska antipsykotika, pröva andra interventioner. Först bör potentiella organiska etiologier till en patients beteendeproblem uteslutas. Obehandlad smärta eller urinvägsinfektioner är till exempel vanliga orsaker till beteendeförändringar. Icke-farmakologiska interventioner, t.ex. kognitiv stimulering, samt paradigm för beteendestyrning, t.ex. att lugna, upprepa och omdirigera, leta efter antecedenter till beteenden och se hur de kan modifieras, och dela upp uppgifter i enklare delar eller begränsa valmöjligheterna, kan alla vara till stor hjälp. Andra interventioner som har prövats, även om de inte har studerats rigoröst, är modulering av rumsbelysning och omgivande ljudnivåer, aromaterapi, musikterapi, djurterapi, konstterapi och strukturerade träningsprogram.
Mångfaldiga klasser av läkemedel förutom antipsykotika har använts för att försöka åtgärda beteendesymtomen vid demenssjukdom. Antidepressiva, inklusive SSRI och trazodon, antikonvulsiva, som gabapentin, lamotrigin och valproinsyra, och till och med kolinesterashämmare och memantin har alla använts med varierande framgång.27-30 Även om det inte finns några egentliga bevis för att stödja vilken intervention som kommer att vara mest hjälpsam för vilken patient, bör ett rationellt tillvägagångssätt som innefattar identifiering av målsymptom och noggrann övervakning av effektivitet och biverkningar användas. I allmänhet kan milda eller sällsynta symtom som är förutsägbara (t.ex. ”sundowning”) eller de som kan behandlas ”prn” ofta hanteras med lågdos trazodon eller gabapentin. Andra, milda till måttliga symtom, särskilt sådana med associerad ångest eller depression, kan riktas in med en inledande prövning av en SSRI.
Om symtomen är allvarliga är en prövning av antipsykotisk behandling lämplig om andra behandlingsmetoder har uttömts. Beslutet att använda ett antipsykotiskt läkemedel fattas vanligtvis när den förväntade nyttan av en sådan prövning överväger de potentiella riskerna. Detta beslut bör alltid inbegripa en diskussion med familjen eller vårdgivarna för att bedöma målen för vården (t.ex. undvika sjukhusvistelse eller vårdhemsplacering, hantera allvarlig aggression). Det är viktigt att föra en känslig och informerad diskussion med familjen eller vårdgivarna, där man tar upp den palliativa karaktären hos detta ingrepp samt de potentiella riskerna. Målsymptom bör identifieras, kvantifieras (frekvens och svårighetsgrad) och följas upp, och patienten bör övervakas noga för potentiella biverkningar (t.ex. med periodiska EKG för att kontrollera QT-intervallet och med rekommenderade metaboliska tester).
Med så vanliga plågsamma symtom och behandlingar som endast är blygsamt effektiva och ändå potentiellt skadliga, förblir frågan om hur man bäst hjälper patienter och familjer svårlöst.
Kaufer DI, Cummings JL, Christine D, et al. Assessing the impact of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: the Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale.
J Am Geriatr Soc.
1998;46:210-215.
Fuh JL, Liu CK, Mega MS, et al. Beteendestörningar och vårdgivares reaktioner hos taiwanesiska patienter med Alzheimers sjukdom.
Int Psychogeriatr.
2001;13:121-128.
Donaldson C, Tarrier N, Burns A. Determinants of carer stress in Alzheimer’s disease.
Int J Geriatr Psychiatry.
1998;13:248-256.
Cuijpers P. Depressive disorders in caregivers of dementia patients: a systematic review.
Aging Ment Health.
2005;9:325-330.
Wilson RS, Tang Y, Aggarwal NT, et al. Hallucinationer, kognitiv försämring och död vid Alzheimers sjukdom.
Neuroepidemiology.
2006;26:68-75.
The National Nursing Home Survey
. Hyattsville, MD: US Dept of Health, Education, and Welfare, National Center for Health Statistics; juli 1979. DHEW-publikation PHS 79-1794.
Avorn J, Dreyer P, Connelly K, Soumerai SB. Användning av psykoaktiva läkemedel och vårdkvaliteten på vilohem. Resultat och politiska implikationer av en statewide-studie.
N Engl J Med.
1989;320:227-232.
Beers M, Avorn J, Soumerai SB, et al. Psychoactive medication use in intermediate care facility residents.
JAMA.
1988;260:3016-3020.
Burns EM, Buckwalter KC. Patofysiologi och etiologi för Alzheimers sjukdom.
Nurs Clin North Am.
1988;23:11-29.
Cohen-Mansfield J. Agiterade beteenden hos äldre. II. Preliminära resultat hos kognitivt försämrade personer.
J Am Geriatr Soc.
1986;34:722-727.
Teeter RB, Garetz FK, Miller WR, Heiland WF. Psykiatriska störningar hos äldre patienter på kvalificerade vårdhem.
Am J Psychiatry.
1976;133:1430-1434.
Zimmer JG, Watson N, Treat A. Behavioral problems among patients in skilled nursing facilities.
Am J Public Health.
1984;74:1118-1121.
Health Care Financing Administration. Medicare och Medicaid: krav på långtidsvårdsinrättningar, slutliga föreskrifter.
Federal Register.
26 september 1991;56:48865-48921.
Health Care Financing Administration. Medicare- och Medicaid-program: screening före intagning och årlig granskning av boende.
Federal Register.
30 november 1992;57:56450-56504.
Health Care Financing Administration. Medicare och Medicaid: Bedömning av boende i långtidsvårdsinrättningar.
Federal Register
. December 28, 1992;57:61614-61733.
Shorr RI, Fought RL, Ray WA. Förändringar i användningen av antipsykotiska läkemedel på vårdhem under genomförandet av OBRA-87-bestämmelserna.
JAMA.
1994;271:358-362.
Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Effekt och biverkningar av atypiska antipsykotika vid demens: metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade prövningar.
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:191-210.
Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis .
JAMA.
2011;306:1359-1369.
Kindermann SS, Dolder CR, Bailey A, et al. Farmakologisk behandling av psykos och agitation hos äldre patienter med demens: fyra decennier av erfarenhet.
Drugs Aging.
2002;19:257-276.
Sultzer DL, Davis SM, Tariot PN, et al; CATIE-AD Study Group. Kliniska symtomresponser på atypiska antipsykotiska läkemedel vid Alzheimers sjukdom: fas 1-resultat från CATIE-AD-effektivitetsstudien.
Am J Psychiatry.
2008;165:844-854.
Chan WC, Lam LC, Choy CN, et al. En dubbelblind randomiserad jämförelse av risperidon och haloperidol vid behandling av beteendemässiga och psykologiska symptom hos kinesiska demenspatienter.
Int J Geriatr Psychiatry.
2001;16:1156-1162.
De De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. En randomiserad studie av risperidon, placebo och haloperidol för beteendesymptom vid demenssjukdom.
Neurologi.
1999;53:946-955.
Tariot PN, Schneider L, Katz IR, et al. Quetiapinbehandling av psykos i samband med demens: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning .
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:767-776.
Suh GH, Son HG, Ju YS, et al. En randomiserad, dubbelblind, crossover-jämförelse av risperidon och haloperidol hos koreanska demenspatienter med beteendestörningar.
Am J Geriatr Psychiatry.
2004;12:509-516.
Leon C, Gerretsen P, Uchida H, et al. Känslighet för antipsykotiska läkemedel hos äldre vuxna.
Curr Psychiatry Rep.
2010;12:28-33.
Mittal V, Kurup L, Williamson D, et al. Risk för cerebrovaskulära biverkningar och dödsfall hos äldre patienter med demenssjukdom vid behandling med antipsykotiska läkemedel: en litteraturgenomgång av evidens.
Am J Alzheimers Dis Other Demen.
2011;26:10-28.
Kim Y, Wilkins KM, Tampi RR. Användning av gabapentin vid behandling av beteendemässiga och psykologiska symtom vid demenssjukdom: en genomgång av evidensen.
Drugs Aging.
2008;25:187-196.
De León OA. Behandling av psykotiska symtom med lamotrigin vid Alzheimers sjukdom.
J Clin Psychopharmacol.
2004;24:232-233.
Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al; Alzheimer’s Disease Cooperative Study; Valproate Nursing Home Study Group. Divalproex natrium hos vårdhemsboende med möjlig eller sannolik Alzheimers sjukdom komplicerad av agitation: en randomiserad, kontrollerad studie.
Am J Geriatr Psychiatry.