Aspergillus-arter

ÖVERSIKT: Vad alla kliniker behöver veta

Aspergillus-arter tillhör ett släkte som består av flera hundra arter av medicinsk, miljömässig och kommersiell betydelse. Den vanligaste orsaken till infektion hos människor är A. fumigatus. Denna art betraktades en gång i tiden som en enda art baserat på morfologisk typning, men har nyligen upptäckts innehålla många olika arter baserat på genetisk analys och toxinprofilering (”polyfasisk taxonomi”). Olika Aspergillus-arter kan variera med avseende på toxin- och metabolitproduktion, tillväxttemperatur och andra parametrar som dikterar patogeniciteten.

Vad är den bästa behandlingen?

• Behandling av invasiv aspergillos, oavsett om den involverar lungor, bihålor och/eller spridning till andra ställen, kräver användning av en polyen-formulering (amfotericin B) eller ett bredverkande azolantifungal. Den ”bästa” behandlingen som föreslagits i de senaste konsensusgrupperna är vorikonazol. Alternativen omfattar lipidformuleringar av amfotericin B och echinokandiner. De sistnämnda har inte studerats för primärbehandling, men de kan ha en roll som sekundärbehandling och eventuellt i kombinationsbehandlingar.

• Enthusiasm för kombinationsbehandling med vorikonazol och en echinokandin har genererats i en nyligen genomförd randomiserad studie som visade en tendens till bättre överlevnad hos patienter som fick vorikonazol och anidulafungin jämfört med enbart vorikonazol.

• Det finns Aspergillus-arter som från början är olika känsliga för olika svampmedel. Aspergillus terreus tenderar att ha relativ resistens mot amfotericin B, och resultaten av infektionen är dåliga. Aspergillus ustus tenderar att ha relativt lägre känslighet för flera olika svampmedel, och känslighetstester bör utföras för denna organism. Några av de mer nyligen erkända arterna i A. fumigatus-gruppen, t.ex. A. lentulus, uppvisar varierande relativt låg känslighet för flera svampdödande läkemedel. Vid infektion med denna art bör känslighetstestning utföras, särskilt hos en patient med komplicerad infektion.

• Förvärv av azolresistens har rapporterats bland isolat av A. fumigatus; detta är förknippat med mutationer i målenzymet, Cyp51. Även om känslighetstestning ännu inte är standardpraxis kan det bli aktuellt i framtiden, eftersom omfattningen av azolresistens blir väldefinierad.

Hur smittar patienterna av denna infektion?

• Epidemiologi

  Dessa organismer är allestädes närvarande i miljön och förvärvas oftast genom inandning av luftburna konidier (sporer).

  Och även om det är svårt att fastställa exakt varifrån denna infektion kommer har studier visat att vissa geografiska områden har högre antal luftburna sporer under vissa tider på året; det verkar finnas vissa geografiska och väderrelaterade variabler som påverkar infektionsfrekvensen.

  Studier som utfördes på 1990-talet betonade en ökning av infektionsincidensen i ett stort antal riskpopulationer, särskilt hos mottagare av allogena stamcellstransplantat. Nyare multicenterövervakningsstudier har visat på en ganska stor variation mellan olika centra. Det är inte klart hur mycket av denna variabilitet som är relaterad till en verklig skillnad i epidemiologi kontra diagnostisk bias, eftersom aggressiviteten hos diagnostiska modaliteter, t.ex. bronkoskopi, kontra empirisk svampdödande behandling skiljer sig åt.

  Det finns toppar i infektionsfrekvensen under perioder av sjukhusuppbyggnad; eftersom de flesta människor utvecklar infektion senare efter immunosuppression är det dock inte klart hur stor del av denna infektion som verkligen är sjukhusförvärvad. Det är ändå en bra idé att vara medveten om potentiell nosokomial exponering under byggperioder, vilket utlöser genomförande av miljöövervakning och barriärförsiktighetsåtgärder.

  Nyttan av masker är inte väl påvisad i randomiserade prövningar; en liten studie visade ingen uppenbar effekt när det gäller att minska infektionsfrekvensen.

  Molaktiva läkemedel, särskilt posakonazol, itrakonazol och vorikonazol, har utvärderats för profylax hos mottagare av stamcellstransplantat med hög risk och hos personer med leukemi (eller myelodysplastiskt syndrom). De verkar vara aktiva när det gäller att minska förekomsten av invasiv aspergillos, även om resultaten av studierna har varierat på grund av skillnader i fråga om de patienter som tagits med och de effektmått som mätts. Posakonazol har godkänts för profylax baserat på resultaten från två randomiserade multicenterstudier.

Vilka värdfaktorer skyddar mot denna infektion?

• Historiskt sett har de personer som löper störst risk att drabbas av invasiv aspergillos ansetts vara patienter med neutropeni eller långvarig neutrofil dysfunktion på grund av agens, till exempel kortikosteroider. På senare tid har man insett att det finns flera nivåer av immunsvar som är viktiga för att diktera riskerna för infektion, allt från skyddsmekanismer för luftvägarna till cellförsvar.

• Det verkar som om människor av naturen är ”kopplade” på olika sätt för att ha olika risker för infektion baserat på polymorfismer i medfödda immungener. Exempel är Toll-like receptor (TLR) 4, TLR1 och dectin 1.

• Kliniska och histopatologiska fynd skiljer sig åt beroende på värdens immunsvar. Hos svårt neutropeniska patienter kan dessa organismer uppvisa angioinvasion, med lokal lungblödning och potentiell spridning till extrapulmonala organ. Ett mer robust inflammatoriskt svar, som kännetecknas av monocytära celler, och mindre robust svampbörda är det mer typiska fyndet hos en icke-neutropen värd.

Vilka är de kliniska manifestationerna av infektion med denna organism?

• Sjukdomar orsakade av Aspergillus-arter sträcker sig från primärt allergiska manifestationer (svampinflammation i sinus, allergisk bronkopulmonell aspergillos ) till mer invasiva bihåleinflammationer och/eller lunginfektioner, med en benägenhet att sprida sig hematogent.

• Behandlingen av dessa olika syndrom skiljer sig åt, både när det gäller svampdödande medel och användbarheten av antiinflammatoriska medel. ABPA och allergiska sjukdomar diskuteras inte här.

Hur ska jag identifiera organismen?

• Det finns mycket skrivet i litteraturen om det ”klassiska” radiografiska utseendet av pulmonell aspergillos, som vanligen beskrivs som nodulära infiltrat med eller utan halotecken och efterföljande kavitation. I verkligheten är detta ett utseende som har beskrivits hos neutropeniska patienter; andra patienter som får infektion kan uppvisa fokal eller multifokal konsolidering som kan ha ett nodulärt utseende eller vara mindre karakteristisk.

• Kultur av bronkoalveolärt lavage (BAL) är den mest tillförlitliga (och vanligtvis säkra) mekanismen för att fastställa diagnosen. Nyare studier har visat att detektion av galaktomannanantigen i BAL ökar den diagnostiska avkastningen och ökar känsligheten för lavage.

• Biopsi utförs fortfarande, antingen genom en transbronchial väg eller ett öppet kirurgiskt ingrepp; känsligheten för att påvisa organismen är dock varierande. I huvudsak är ett positivt fynd meningsfullt, men ett negativt fynd kan inte utesluta inblandning av Aspergillus-arter.

• Kulturtekniker är endast cirka 50 % känsliga, så en negativ odling utesluter inte infektion, oavsett vilken specifik vävnad som provtas.

• Ansatser för kompletterande diagnostiska tester som finns tillgängliga för användning innefattar påvisande av svampantigener, särskilt de som karakteriserar cellväggen. Det mest använda testet påvisar galaktomannan, och det tillämpas antingen på serum eller BAL. Testet är användbart hos olika högriskpatienter, både tillämpat som ett komplement till diagnosen hos personer med kliniska fynd av sjukdom och när det används som ett screeningtest för att upptäcka tidig infektion.

• Andra diagnostiska testutvärderingar på olika centra påvisar beta-D-glukan, som inte är specifikt för Aspergillus-arter, och tester som påvisar nukleinsyror med hjälp av polymeraskedjereaktion (PCR). Användning av någon typ av kompletterande diagnostiskt test är en bra idé när diagnosen misstänks, eftersom kulturkänsligheten är så dålig.

Hur orsakar denna organism sjukdom?

• Det finns flera olika mikrobiella faktorer som produceras av Aspergillus species och som gör att den kan orsaka sjukdom hos immunsupprimerade personer. Dessa studeras bäst för A. fumigatus, som orsakar huvuddelen av sjukdomen (>90 % i de flesta centra). Organismen utsöndrar flera toxiner och metaboliter som skyddar den mot värdens försvar, och den har specifika cellväggskomponenter som också kan tjäna till att främja överlevnad i värden. Dessa listas inte här för att vara kortfattade.

VAD ÄR BEVISNINGEN för specifika hanterings- och behandlingsrekommendationer?

Balajee, SA, Marr, KA. ”Fenotypisk och genotypisk identifiering av humanpatogena aspergilli”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. ”Molekylär epidemiologi hos isolat som har azolresistensmekanismen TR34/L98H”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. ”Liposomal amfotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. ”Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. ”Detection of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis: analytical and clinical validity”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. ”Vorikonazol jämfört med amfotericin B för primärbehandling av invasiv aspergillos”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. ”Aspergillosis. Patogenes, kliniska manifestationer och terapi”. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. 2002. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. ”A randomized, double-blind study of combination antifungal therapy with voriconazole and anidulafungin versus voriconazole monotherapy for primary treatment of invasive aspergillosis”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. ”A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for prevention of invasive aspergillosis in high-risk patients”. Ann Oncol. vol. 20. 2009.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. ”Genetic susceptibility to Aspergillus fumigatus infections”. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. ”Geoklimatiska influenser på invasiv aspergillos efter hematopoietisk stamcellstransplantation”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. 1588-97.

Segal, BH. ”Aspergillos”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. ”Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe grafts-versus-host disease”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. ”Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. ”Randomiserad, dubbelblind studie av flukonazol jämfört med vorikonazol för förebyggande av invasiv svampinfektion efter allogen hematopoetisk celltransplantation”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.