Temperaturmål
Differentierade tillvägagångssätt för feberbehandling har föreslagits:
-
Kontroll av pyrexi när den inträffar: Behandling ges när temperaturen överstiger ett fördefinierat tröskelvärde
-
Strikta undvikande av pyrexi: Temperaturen hålls under febertröskelvärdet
-
Strikt upprätthållande av normotermi:
Frånvaron av konsensus om en definition av feber, de många olika kliniska situationerna och bristen på försök gör det svårt att sätta upp mål för klinisk praxis när det gäller behandlingstidpunkt, snabbhet vid induktion av normotermi, temperaturmål och behandlingens varaktighet.
För patienter med OHCA kan vissa uppgifter hämtas från studien om TTM vid 33 mot 36 °C . Efter 4 timmars period för att uppnå måltemperaturen hade 95 % av patienterna i 36 °C-gruppen en kroppstemperatur under 37,5 °C under de första 24 timmarna. Behandling av pyrexi i denna population kan därför motsvara ett strikt upprätthållande av kroppstemperaturen under 37,5 °C. Huruvida strikt normotermi är överlägsen en strategi som syftar till att kontrollera pyrexi vid >37,5 °C när den väl uppstår återstår att testa.
I ”Eurotherm”-studien visar utvecklingen av kroppens kärntemperatur att patienterna i kontrollgruppen strikt bibehölls vid 37 °C, vilket skulle kunna motsvara ”standard”-normotermi vid TBI .
Inom septisk chock visade det sig vara fördelaktigt att kontrollera febern med en TTM på 36,5-37 °C under en 48-timmarsperiod . I en post hoc-analys testades sambandet mellan olika temperaturtrösklar och mortalitet . Den tid som tillbringades med en kroppstemperatur under 38,4 °C under de första 48 timmarna var den mest diskriminerande. Detta väcker frågan om ett strikt undvikande av pyrexi skulle kunna vara tillräckligt för att framkalla liknande fördelar.
Effektivitet och risker med febernedsättande metoder
Antipyretiska medel, främst paracetamol och NSAID, och fysiska kylmetoder kan användas för att kontrollera pyrexi. Kylning med ytutrustning är vanligen att föredra för feberkontroll medan endovaskulära metoder oftare begränsas till terapeutisk hypotermi. Infusioner av kalla vätskor är lätta att administrera och billiga, men denna strategi utsätter patienterna för onödig volymexpansion och möjliggör inte exakt temperaturkontroll.
Antipyretiska medel verkar på den hypotalamiska börvärdet. För att vara effektiva måste det termoreglerande systemets integritet vara intakt. Detta förklarar varför antipyretiska medel vanligtvis är ineffektiva vid kontroll av pyrexi vid akut hjärnskada . Kylning sänker temperaturen genom att avlägsna värme utan att sänka börvärdet, vilket gör att patienterna utsätts för reflexmässig rysning. Dessa olika mekanismer har motsatta konsekvenser för vasotoniciteten. Sänkningen av temperaturens börvärde främjar vasodilatation för att öka värmeförlusten, medan kylning leder till vasokonstriktion. Hos patienter med sepsis resulterar detta i olika utveckling av det genomsnittliga arteriella trycket.
Metoder för temperaturhantering har mestadels studerats i samband med induktion av hypotermi och har granskats utförligt på andra ställen. När det gäller behandling av pyrexi har valet mellan olika metoder ännu inte fastställts på grundval av robusta bevis utan snarare enligt kliniska kriterier (se tabell 2).
Farmakologiska metoder
Paracetamol
Paracetamol är det vanligaste febernedsättande medlet i klinisk praxis . Jämfört med placebo eller ingen behandling når skillnaden i kroppstemperatur vanligtvis statistisk signifikans, även om den är blygsam med osäker klinisk betydelse. Hos patienter med hjärnskada rapporteras ofta att en standarddos (3 g/dag) av paracetamol är ineffektiv . Detta motiverade en ökning av dosen till 6 g/dag, dvs. över den rekommenderade maximala dagliga dosen på 4 g. Denna högre dos visade sig sänka kroppstemperaturen med 0,3 °C inom 4 timmar jämfört med placebo . I PAIS-studien gav 6 g/dag paracetamol som administrerades enteralt till patienter med stroke en genomsnittlig kroppstemperatur som var betydligt lägre än med placebo . Skillnaden var begränsad till 0,26 °C (95 % KI 0,18-0,31) efter 24 timmar. Det bör noteras att man i denna studie inte fann något bättre resultat med paracetamol. Nyligen misslyckades man i en pilotstudie vid TBI med att visa en signifikant sänkning av kroppstemperaturen trots användning av 6 g/dag intravenöst paracetamol . Kombinationen av 1 g paracetamol och 800 mg ibuprofen testades med avseende på dess förmåga att kontrollera febern hos 79 neurologiska intensivvårdspatienter . Den kombinerade behandlingen förbättrade temperatursänkningen jämfört med patienter som fick enbart paracetamol.
I ”HEAT”-studien som genomfördes vid sepsis var effekten av 4 g/dag intravenös paracetamol en besvikelse jämfört med placebo . Även om det var statistiskt signifikant under de tre första behandlingsdagarna, uppmättes den maximala skillnaden mellan dygnsmedeltemperaturerna endast på dag 1, med en skillnad mellan grupperna på 0,48 °C (95 % KI -0,59 till -0,36). Denna blygsamma skillnad kan vara relaterad till den bristande effekten av paracetamol eller den snabba spontana normaliseringen av temperaturen i placebogruppen. Det negativa resultatet av denna studie skulle kunna förklaras av otillräckliga skillnader i temperaturerna. Förutom sina febernedsättande egenskaper är paracetamol en antioxidant. I en placebokontrollerad fas II-studie som omfattade 40 patienter med svår sepsis konstaterades en minskning av oxidativ stress relaterad till cellfritt hemoglobin med paracetamol . Alla dessa nyligen genomförda försök visar att paracetamol tolereras väl när patienter med leverdysfunktion utesluts. Säkerheten hos paracetamol återstår att utvärdera hos patienter med högre risk för ischemisk leversvikt och med hypotoni.
Nonsteroida antiinflammatoriska medel (NSAID)
NSAID används regelbundet på intensivvårdsavdelningar trots avsaknaden av adekvat säkerhetsbedömning. NSAID har en välkänd biverkningsprofil som inkluderar hypotoni, försämrad lever- och njurfunktion, natrium- och vattenretention, gastrointestinal blödning och trombocytdysfunktion. I ett försök att undvika några av dessa effekter har man föreslagit lågdos kontinuerlig infusion av diklofenak. I en liten RCT var en lågdosinfusion tillräcklig för att kontrollera febern hos patienter med hjärnskada med färre episoder av pyrexi jämfört med standardgruppen med bolusdosering . I en RCT som omfattade 79 neurologiska intensivvårdspatienter fann man en liknande temperaturprofil efter en engångsdos ibuprofen jämfört med paracetamol . Vid sepsis har NSAID testats med avseende på deras förmåga att modulera det inflammatoriska svaret . Även om feber inte var ett inklusionskriterium observerades en antipyretisk effekt jämfört med placebo. Hos 40 patienter som behandlades med loraxicam var den maximala skillnaden i temperatur mellan grupperna ≈0,6 °C efter 24 timmars behandling . I den banbrytande studien om ibuprofen möjliggjorde en NSAID en snabbare temperatursänkning med en maximal skillnad mellan grupperna på ≈0,9 °C . Liknande resultat och biverkningar observerades med NSAID och placebo. Trots detta bör man avråda från användning av NSAID vid sepsis tills ytterligare säkerhetsbedömningar har utförts. NSAID är helt klart en risk för att förvärra utvecklingen av allvarliga infektioner .
Nonfarmakologiska metoder
Varianta yt- och endovaskulära automatiska kylanordningar som möjliggör en noggrann temperaturkontroll finns nu tillgängliga . När de används i syfte att inducera och upprätthålla normotermi är den största fördelen med automatiska anordningar att man undviker hypotermi. Automatiska anordningar är dyrare men minskar arbetsbördan för sjuksköterskor.
Oppvärmekylanordningar
Det finns tre huvudtyper av ytkylanordningar: luftcirkulerande filtar, vattencirkulerande filtar och hydrogelbelagda vattencirkulerande kuddar . Det finns inga belägg för att stödja användningen av fläktar för temperaturreglering. Fläktar anses vanligtvis bidra till patientens komfort, men de kan framkalla rysningar.
I febriga intensivvårdspatienter verkar luftcirkulerande filtar vara mindre effektiva när det gäller att framkalla normotermi jämfört med de andra ytkylningsanordningarna . För upprätthållande av normotermi var alla ytkylningsanordningar likvärdiga . Två mindre studier visade motsatta resultat som visade på bättre kontroll med luftcirkulerande filtar . I en RCT med 53 neurologiska intensivvårdspatienter visade vattencirkulerande kuddar en betydligt snabbare induktion av normotermi med bättre kontroll jämfört med konventionella vattenkylningsfiltar . Rysningar förekom oftare med kuddar (39 jämfört med 8 %). Toleransen för alla ytkylningsanordningar verkar vara acceptabel med mycket få hudskadekomplikationer som rapporterats.
Endovaskulära kylanordningar
Flera intravenösa värmeväxlingskatetrar finns tillgängliga för temperaturhantering . Endovaskulär kylning utvärderades ursprungligen för terapeutisk hypotermi. Vissa kontrollerade studier finns nu tillgängliga på patienter med akut hjärnskada som hanteras med kontrollerad normotermi. Den uppenbara nackdelen är de risker som är förknippade med dem, vilka troligen liknar dem som är förknippade med invasiv central kärltillträde.
I 296 neurologiska intensivvårdspatienter som randomiserades för att få feberbehandling antingen med hjälp av värmeväxlingskateter eller med hjälp av paracetamol plus kyltäcke, minskades feberbördan signifikant vid användning av endovaskulär kylning utan att det uppstod fler negativa händelser . Förekomsten av rysningar var sällsynt (3,7 %), men det bör noteras att alla patienter var ventilerade och sederade. En RCT med 102 patienter med cerebrovaskulär sjukdom visade också en signifikant minskning av feberbördan med endovaskulär kylning jämfört med en NSAID plus vattencirkulerande filt . Den totala infektionsincidensen var betydligt högre med endovaskulär kylning jämfört med febernedsättande medel och ytkylning. Huruvida detta var relaterat till den invasiva anordningen eller slutligen till bättre kontroll av pyrexi med minskade värdförsvar måste studeras vidare.
Njurersättningsbehandlingar är vanligtvis inte indicerade för temperaturkontroll, men hos patienter som behöver njurstöd bidrar de till värmeförlusten och deltar i kontrollen av pyrexi. Negativ värmebalans kan förbättra den hemodynamiska toleransen genom bättre kärltonus . Njurersättningsbehandlingar kan utgöra en förvirrande faktor i jämförande försök om temperaturkontroll.
Thermisk tolerans för nedkylning
Alla sänkningar av kärntemperaturen och/eller den perifera temperaturen kommer att resultera i vasokonstriktion som följs av rysningar. Under normala och febriga förhållanden börjar rysningen vid en kroppstemperatur som ligger ≈1,5 °C under den hypotalamiska inställningen . Hudtemperaturen står för cirka 20 % av värmeregleringen och kallstress kan främja rysningar medan kärntemperaturen förblir konstant . Vissa studier rapporterar mindre rysningar vid endovaskulär kylning, men resultaten är inkonsekventa.
Kylning av patienter med en förhöjd börvärde kommer att främja rysningsreflexen för att producera värme och motverka att kärntemperaturen sjunker. Frossa hindrar inte bara den termiska kontrollen, utan den metaboliska kostnaden är också betydande. Kylning av vakna septiska patienter ökar VO2 med upp till 60 %. Frysning främjar också den kardiovaskulära och respiratoriska stressreaktionen och ökar den metaboliska stressen i hjärnan. Att undvika rysningar är därför en viktig del av kylningsförfarandet. Det är vanligt att ge ett febernedsättande medel för att sänka temperaturen innan kylningen påbörjas, men det verkar vara ineffektivt.
Farmakologisk och icke-farmakologisk behandling av frossa har föreslagits. Med tanke på indikationen för kylning förekommer många av dessa sjukdomsprocesser hos patienter som redan får någon form av sedering. Lätt anestesi sänker rysartröskeln och utgör det effektivaste sättet att förebygga den och uppnå målet att minska VO2 och den kardiovaskulära stressen . Hos vakna patienter bör fördelen med pyrexibehandling med hjälp av kylning tydligt utvärderas mot risken för metabolisk och cerebral stress som induceras av frossa, särskilt med tanke på att frossa kan uppträda utan någon klinisk manifestation och kanske bara kan upptäckas genom VO2-övervakning .
Farmakologiska kontra icke-farmakologiska metoder
I en metaanalys av 11 prövningar övervägdes farmakologiska kontra icke-farmakologiska febernedsättande behandlingar med utfallsmått som riktad temperatur och hemodynamiska effekter . Man fann att intravaskulär kylning jämfört med ytkylning gav bättre resultat när det gäller måltemperatur, även om det fanns en icke-signifikant tendens till högre dödlighet. Endast tre små studier bestod av en head-to-head-jämförelse av farmakologiska och icke-farmakologiska metoder, för vilka analysen var ofullständig .
Inför sepsis jämförde de tre största RCT:erna ibuprofen , paracetamol och ytkylning mot placebo eller ingen behandling. De maximala temperaturskillnaderna mellan grupperna som rapporterades var 0,6 °C dag 1, 0,9 °C efter 10 timmar respektive 1,6 °C efter 12 timmar. Även om dessa uppgifter inte är entydiga kan de tyda på att det är effektivare att kontrollera febern med hjälp av ytkylning än med febernedsättande medel.