Coreg CR

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Carvedilol är en racemisk blandning där icke-selektivβ-adrenoreceptorblockerande aktivitet finns i S(-)-enantiomeren ochα1-adrenerg blockerande aktivitet finns i både R(+)- och S(-)-enantiomererna med samma styrka. Carvedilol har ingen inneboende sympatomimetisk aktivitet.

Farmakodynamik

Hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion efter hjärtinfarkt

Basen för de gynnsamma effekterna av carvedilol hos patienter med hjärtsvikt och hos patienter med vänsterkammardysfunktion efter en akut hjärtinfarkt är inte känd. Koncentrations-responsförhållandet för β1-blockad efter administrering av COREG CR är likvärdigt (±20 %) med karvediloltabletter med omedelbar frisättning.

Hypertoni

Mekanismen genom vilken β-blockad ger en antihypertensiv effekt har inte fastställts.

β-adrenoreceptorblockerande aktivitet har demonstrerats i djur- och humanstudier som visar att karvedilol (1) minskar hjärtminutvolymen hos normala försökspersoner, (2) minskar ansträngnings- och/eller isoproterenolinducerad takykardi och (3) minskar reflexortostatisk takykardi. Signifikant β-adrenoreceptorblockerande effekt ses vanligen inom 1 timme efter administrering av läkemedlet.

α1-adrenoreceptorblockerande aktivitet har påvisats i studier på människa och djur, som visar att karvedilol (1) dämpar pressoreffekterna av fenylefrin, (2) orsakar vasodilatation och (3) minskar det perifera kärlmotståndet. Dessa effekter bidrar till att sänka blodtrycket och ses vanligen inom 30 minuter efter läkemedelsadministrering.

På grund av den α1-receptorblockerande aktiviteten hos karvedilol sänks blodtrycket mer i stående än i liggande ställning, och symtom på postural hypotension (1,8 %), inklusive sällsynta fall av synkope, kan förekomma. När postural hypotension har förekommit efter oral administrering har den varit övergående och är ovanlig när karvedilol med omedelbar frisättning administreras med föda i den rekommenderade startdosen och när doseringsstegringarna följs noga.

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie visades den β1-blockerande effekten av COREG CR, mätt genom hjärtfrekvenssvaret vid submaximal cykelergometri, vara likvärdig med den som observerades med carvedilol med omedelbar frisättning vid steady state hos vuxna personer med essentiell hypertoni.

I hypertensiva försökspersoner med normal njurfunktion minskade terapeutiska doser av karvedilol det renala kärlmotståndet utan förändring av glomerulär filtrationshastighet eller renalt plasmaflöde. Förändringar i utsöndring av natrium, kalium, urinsyra och fosfor hos hypertensiva patienter mednormal njurfunktion var likartade efter carvedilol och placebo.

Carvedilol har liten effekt på plasmakatekolaminer, plasmaaldosteron eller elektrolytnivåer, men det minskar signifikant plasmareninaktiviteten när det ges i minst 4 veckor. Det ökar också nivåerna av atriell natriuretisk peptid.

Farmakokinetik

Absorption

Carvedilol absorberas snabbt och i stor utsträckning efter oral administrering av karvediloltabletter med omedelbar frisättning, med en absolut biotillgänglighet på cirka 25 % till 35 % på grund av en betydande grad av förstapassmetabolism. COREG CR kapslar med förlängd frisättning har cirka 85 % av biotillgängligheten hos karvediloltabletter med omedelbar frisättning. För motsvarande doser är exponeringen (AUC, Cmax, dalkoncentration) av karvedilol i COREG CR kapslar med förlängd frisättning likvärdig med exponeringen av karvedilol med omedelbar frisättning i form av karvediloltabletter när båda administreras med föda. Absorptionen av karvedilol från COREG CR är långsammare och mer långvarig jämfört med karvediloltabletter med omedelbar frisättning med toppkoncentrationer som uppnås cirka 5 timmar efter administrering.Plasmakoncentrationerna av karvedilol ökar på ett dosproportionellt sätt över doseringsintervallet av COREG CR 10 till 80 mg. Variabiliteten inom och mellan ämnena för AUC och Cmax är likartad för COREG CR och karvedilol med omedelbar frisättning.

Effekt av livsmedel: Administrering av COREG CR med en fettrik måltid resulterade i ökningar (~20 %) av AUC och Cmax jämfört med COREG CR administrerat med en standardmåltid. Minskningar av AUC (27 %) och Cmax (43 %) observerades när COREG CR administrerades i fastande tillstånd jämfört med administrering efter en standardmåltid. COREG CR ska tas med mat.

I en studie med vuxna försökspersoner tycktes det inte ha någon signifikant effekt på den totala exponeringen (AUC) jämfört med administrering av den intakta kapseln efter en standardmåltid, men det resulterade i en minskning av Cmax (18 %).

Distribution

Carvedilol är till mer än 98 % bundet till plasmaproteiner,främst med albumin. Plasmaproteinbindningen är oberoende avkoncentrationen över det terapeutiska intervallet. Carvedilol är en basisk, lipofil förening med en steady-state distributionsvolym på cirka 115 L,vilket indikerar en betydande distribution i extravaskulära vävnader.

Metabolism och utsöndring

Carvedilol metaboliseras i stor utsträckning. Efter oral administrering av radiomärkt karvedilol till friska frivilliga stod karvedilol endast för cirka 7 % av den totala radioaktiviteten i plasma, mätt med AUC. Mindre än 2 % av dosen utsöndrades oförändrad i urinen. Carvedilol metaboliseras främst genom aromatisk ringoxidation och glukuronidering. De oxidativa metaboliterna metaboliseras ytterligare genom konjugering viaglukuronidering och sulfatering. Metaboliterna av karvedilol utsöndras främst via gallan i avföringen. Demetylering och hydroxylering vid fenolringen ger 3 aktiva metaboliter med β-receptorblockerande aktivitet.Baserat på prekliniska studier är 4′-hydroxifenylmetaboliten cirka13 gånger mer potent än karvedilol för β-blockad.

Vid jämförelse med karvedilol uppvisar de 3 aktiva metaboliterna svag vasodilaterande aktivitet. Plasmakoncentrationerna av de aktiva metaboliterna är ungefär en tiondel av de som observerats för karvedilol och har en farmakokinetik som liknar moderprodukten.

Karvedilol genomgår stereoselektiv förstapassmetabolism med plasmanivåer av R(+)-karvedilol som är ungefär 2 till 3 gånger högre än S(-)-karvedilol efter oral administrering av COREG CR hos friska personer. Det skenbara clearancevärdet är 90 L per h och 213 L per h för R(+)- respektive S(-)-carvedilol.

De primära P450-enzymerna som är ansvariga för metabolismen av både R(+) och S(-)-carvedilol i humana levermikrosomer var CYP2D6 och CYP2C9 och i mindre utsträckning CYP3A4, 2C19, 1A2 och 2E1. CYP2D6 anses vara det viktigaste enzymet i 4′- och 5′-hydroxyleringen av karvedilol, med ett potentiellt bidrag från 3A4. CYP2C9 tros vara av primär betydelse i O-metyleringsvägen för S(-)-carvedilol.

Carvedilol är föremål för effekterna av genetisk polymorfism med dåliga metaboliserare av debrisoquin (en markör för cytokromP450 2D6) som uppvisar 2- till 3-faldigt högre plasmakoncentrationer avR(+)-carvedilol jämfört med omfattande metaboliserare. Däremot ökar plasmanivåerna av S(-)-carvedilol endast med ca 20-25 % hos de som metaboliserar dåligt, vilket tyder på att denna enantiomer metaboliseras i mindre utsträckning av cytokrom P450 2D6 än R(+)-carvedilol. Farmakokinetiken för karvedilol verkar inte vara annorlunda hos dåliga metaboliserare av S-mefenytoin (patienter med brist på cytokrom P450 2C19).

Specifika populationer

Hjärtsvikt

Efter administrering av karvediloltabletter med omedelbar frisättning ökade steady-state plasmakoncentrationerna av karvedilol och dess enantiomerer proportionellt över dosintervallet hos personer med hjärtsvikt.Jämfört med friska försökspersoner hade försökspersoner med hjärtsvikt ökade medelvärden för AUC och Cmax för karvedilol och dess enantiomerer, med upp till 50 % till 100 % högre värden observerade hos 6 försökspersoner med NYHA-klass IV hjärtsvikt. Den genomsnittliga synliga terminala elimineringshalveringstiden för karvedilol liknade den som observerades hos friska försökspersoner.

För motsvarande dosnivåer var den farmakokinetik av karvedilol vid steady-state (AUC, Cmax, dalkoncentrationer) som observerades efter administrering av COREG CR till försökspersoner med kronisk hjärtsvikt (lindrig, måttlig och allvarlig) likartad med den som observerades efter administrering av karvediloltabletter med omedelbar frisättning.

Hypertoni

För motsvarande dosnivåer var den farmakokinetik (AUC, Cmax och dalkoncentrationer) som observerades vid administrering av COREG CR likvärdig (±20%)med den som observerades med karvediloltabletter med omedelbar frisättning efter upprepad dosering hos personer med essentiell hypertoni.

Geriatrisk

Plasmanivåerna av karvedilol är i genomsnitt cirka 50 % högre hos äldre jämfört med unga personer efter administrering av karvedilol med omedelbar frisättning.

Hepatisk nedsättning

Ingen prövningar har utförts med COREG CR hos personer med nedsatt leverfunktion. Jämfört med friska försökspersoner uppvisar försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (cirros) en 4- till 7-faldig ökning av karvedilnivåerna. Carvedilol är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Njurfunktionsnedsättning

Ingen prövningar har utförts med COREG CR hos personer med nedsatt njurfunktion. Även om karvedilol huvudsakligen metaboliseras av levern har plasmakoncentrationer av karvedilol rapporterats öka hos patienter med nedsatt njurfunktion efter dosering med karvedilol med omedelbar frisättning. Baserat på genomsnittliga AUC-data observerades cirka 40 % till 50 % högre plasmakoncentrationer av karvedilol hos hypertensiva personer med måttligt till allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med en kontrollgrupp av hypertensiva personer med normal njurfunktion. AUC-värdenas intervall var dock likartade för båda grupperna. Förändringar i genomsnittliga topplasmanivåer var mindre uttalade, cirka 12 % till 26 % högre hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion.

Sammanhängande med dess höga grad av plasmaproteinbindning tycks carvedilol inte elimineras nämnvärt av hemodialys.

Läkemedels-läkemedelsinteraktioner

Då karvedilol genomgår en betydande oxidativmetabolism kan karvedilols metabolism och farmakokinetik påverkas genom induktion eller hämning av cytokrom P450-enzymer.

Följande prövningar av läkemedelsinteraktioner har utförts med carvediloltabletter med omedelbar frisättning.

Amiodaron

I en farmakokinetisk prövning utförd på 106 japanska försökspersoner med hjärtsvikt resulterade samadministrering av små laddnings- och underhållsdoser av amiodaron med carvedilol i en minst 2-faldig ökning av steady-state-dygnkoncentrationen av S(-)-carvedilol.

Cimetidin

I en farmakokinetisk prövning utförd på 10 friska manliga försökspersoner ökade cimetidin (1 000 mg per dag) den steady-state AUC av karvedilol med 30 % utan någon förändring av Cmax .

Digoxin

Efter samtidig administrering av carvedilol (25 mg en gång dagligen) och digoxin (0,25 mg en gång dagligen) i 14 dagar ökade digoxins AUC vid steady-state och träckkoncentrationer med 14 % respektive 16 % hos 12 hypertoniker .

Glyburid

I 12 friska försökspersoner resulterade kombinerad administrering av karvedilol (25 mg en gång dagligen) och en engångsdos glyburid inte i någon kliniskt relevant farmakokinetisk interaktion för någon av substanserna.

Hydrochlorothiazid

En oral engångsdos av karvedilol 25 mg förändrade inte farmakokinetiken för en oral engångsdos av hydrochlorothiazid 25 mg hos 12 försökspersoner med hypertoni. Likaså hade hydroklortiazid ingen effekt på karvedilols farmakokinetik.

Rifampin

I en farmakokinetisk prövning utförd på 8 friska manliga försökspersoner minskade rifampin (600 mg dagligen i 12 dagar) AUC och Cmax för karvedilol med cirka 70 %.

Torsemid

I en studie med 12 friska försökspersoner resulterade kombinerad oral administrering av karvedilol 25 mg en gång dagligen och torsemid 5 mg en gång dagligen i 5 dagar inte i några signifikanta skillnader i deras farmakokinetik jämfört med administrering av läkemedlen ensamma.

Warfarin

Carvedilol (12,5 mg två gånger dagligen) hade ingen effekt på steady-state protrombintidskvoterna och förändrade inte farmakokinetiken för R(+)- och S(-)-warfarin efter samtidig administrering med warfarin hos 9 friska frivilliga.

Kliniska studier

Stödet för användning av COREG CR kapslar med förlängd frisättning för behandling av lätt till svår hjärtsvikt och för patienter med vänsterventrikulär dysfunktion efter hjärtinfarkt baseras på likvärdigheten av farmakokinetiska och farmakodynamiska (β1-blockad)parametrar mellan COREG CR och karvedilol med omedelbar frisättning .

De kliniska prövningar som utförts med karvedilol med omedelbar frisättning vid hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion efter hjärtinfarkt presenteras nedan.

Hjärtsvikt

Totalt 6 975 försökspersoner med lätt till svår hjärtsvikt utvärderades i placebokontrollerade och aktivt kontrollerade prövningar av carvedilol med omedelbar frisättning.

Mild till måttlig hjärtsvikt

Carvedilol studerades i 5 multicenter, placebokontrollerade studier och i 1 aktivt kontrollerad studie (COMET-studien)som omfattade försökspersoner med mild till måttlig hjärtsvikt.

Fyra amerikanska multicenterstudier, dubbelblinda, placebokontrollerade, omfattade 1 094 försökspersoner (696 randomiserade till karvedilol) med NYHA-klass II-III hjärtsvikt och ejektionsfraktion mindre än eller lika med 0,35. De allra flesta av dem fick digitalis, diuretika och en ACE-hämmare när de gick in i studien.Försökspersonerna tilldelades studierna på grundval av träningsförmåga. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie i Australien och Nya Zeeland deltog 415 försökspersoner (varav hälften randomiserades till carvedilol med omedelbar frisättning) med mindre allvarlig hjärtsvikt. Alla protokoll uteslöt försökspersoner som förväntades genomgå kardiaktransplantation under den 7,5 till 15 månader långa dubbelblinda uppföljningen. Alla randomiserade försökspersoner hade tolererat en tvåveckorskurs med carvedilol med omedelbar frisättning 6,25 mg två gånger dagligen.

I varje prövning fanns en primär slutpunkt, antingen progression av hjärtsvikt (1 amerikansk prövning) eller träningstolerans (2 amerikanska prövningar som uppnådde rekryteringsmålen och den australiensisk-nyazeeländska prövningen). Det fanns många sekundära slutpunkter specificerade i dessa prövningar, inklusive NYHA-klassificering, patient- och läkarbedömningar och kardiovaskulär sjukhusvistelse.Andra analyser som inte var prospektivt planerade omfattade summan av dödsfall och totala kardiovaskulära sjukhusinläggningar. I situationer där de primära slutpunkterna i en prövning inte visar en signifikant fördel av behandlingen är det komplicerat att tilldela andra resultat signifikansvärden, och sådana värden måste tolkas med försiktighet.

Resultaten av de amerikanska och australiensisk-nyazeeländska prövningarna var följande:

Slowing Progression of Heart Failure: En amerikansk multicenterstudie (366 försökspersoner) hade som primärt målvärde summan av kardiovaskulär dödlighet, kardiovaskulär sjukhusvistelse och ihållande ökning av läkemedel mot hjärtsvikt. Hjärtsviktsprogressionen minskade under en genomsnittlig uppföljning på 7 månader med 48 % (P = 0,008).

I den australiensisk-nyazeeländska studien minskade dödsfall och totala sjukhusinläggningar med cirka 25 % under 18 till 24 månader. I de tre största amerikanska studierna minskade dödsfall och totala antalet sjukhusinläggningar med 19 %, 39 % och 49 %, nominellt statistiskt signifikant i de två sista studierna. Resultaten från Australien och Nya Zeeland var statistiskt sett marginella.

Funktionella mått: Ingen av de multicenterförsöken hade NYHA-klassificering som primärt slutvärde, men alla sådana försök hade det som sekundärt slutvärde. Det fanns åtminstone en tendens till förbättring avNYHA-klass i alla prövningar. Träningstolerans var den primära slutpunkten i tre prövningar; i ingen av dem hittades en statistiskt signifikant effekt.

Subjektiva mått: Hälsorelaterad livskvalitet, mätt med ett standardformulär (en primär målpunkt i 1 prövning), påverkades inte av karvedilol. Patienternas och utredarnas globala bedömningar visade dock en signifikant förbättring i de flesta prövningar.

Mortalitet: Dödsfall var inte en förspecificerad slutpunkt i någon prövning, men analyserades i alla prövningar. Totalt sett minskade dödligheten i dessa 4 amerikanska prövningar, nominellt signifikant i 2 prövningar.

The COMET Trial

I denna dubbelblinda prövning randomiserades 3 029 försökspersoner med hjärtsvikt av NYHA-klass II-IV (vänsterkammarens ejektionsfraktion mindre än eller lika med 35 %) till att få antingen karvedilol (måldos: 25 mg två gånger dagligen) eller metoprololtartrat med omedelbar frisättning (måldos: 50 mg två gånger dagligen). Medelåldern hos försökspersonerna var cirka 62 år, 80 % var män och den genomsnittliga vänsterkammarens ejektionsfraktion vid start var 26 %. 96 % av försökspersonerna hade hjärtsvikt av NYHA-klass II eller III. Samtidig behandling omfattade diuretika (99 %), ACE-hämmare (91 %), digitalis (59 %), aldosteronantagonister (11 %) och lipidsänkare av typen ”statin” (21 %). Den genomsnittliga dosen karvedilol var 42 mg per dag.

Studien hade två primära slutpunkter: dödlighet av alla orsakeroch sammansättningen av dödsfall plus sjukhusvistelse av någon anledning. Resultaten avCOMET presenteras i tabell 5 nedan. Dödligheten av alla orsaker hade störst statistisk tyngd och var den primära bestämmande faktorn för prövningens storlek. Dödligheten av alla orsaker var 34 % hos de försökspersoner som behandlades med carvedilol och 40 % i gruppen med metoprolol med omedelbar frisättning (P = 0,0017; hazardkvot = 0,83, 95 % KI: 0,74 till 0,93). Effekten på dödligheten berodde främst på en minskning av kardiovaskulär död. Skillnaden mellan de två grupperna med avseende på den sammansatta slutpunkten var inte signifikant (P = 0,122). Den uppskattade medelöverlevnaden var 8,0 år med karvedilol och 6,6 år med metoprolol med omedelbar frisättning.

Tabell 5: Resultat av COMET

Det är inte känt om denna formulering av metoprolol i någon dos eller denna låga dos av metoprolol i någon formulering har någon effekt på överlevnad eller sjukhusinläggning hos patienter med hjärtsvikt. Således förlänger denna trial den tid under vilken karvedilol visar fördelar på överlevnad vid hjärtsvikt, men det är inte bevis för att karvedilol förbättrar resultatet jämfört med den formulering av metoprolol (TOPROL-XL®) med fördelar vid hjärtsvikt.

Svår hjärtsvikt (COPERNICUS)

I en dubbelblind studie randomiserades 2 289 personer med hjärtsvikt i vila eller vid minimal ansträngning och vänsterkammarens ejektionsfraktion mindre än 25 % (medelvärde 20 %), trots digitalis (66 %), diuretika (99 %) och ACE-hämmare (89 %), till placebo eller karvedilol. Carvedilol vartitrerad från en startdos på 3,125 mg två gånger dagligen till den högsta tolererade dosen eller upp till 25 mg två gånger dagligen under minst 6 veckor. De flesta försökspersoner uppnådde måldosen 25 mg. Studien genomfördes i Öst- och Västeuropa, USA, Israel och Kanada. Ett liknande antal försökspersoner per grupp (cirka 100) drog sig ur under titreringsperioden.

Den primära slutpunkten för studien var dödlighet av alla orsaker, men orsaksspecifik dödlighet och risken för dödsfall eller sjukhusvistelse (totalt, kardiovaskulärt, eller hjärtsvikt ) undersöktes också. De utvecklande prövningsdata följdes av en dataövervakningskommitté, och mortalitetsanalyser justerades för dessa multipla utseende. Studien avbröts efter en medianuppföljning på 10 månader på grund av en observerad 35-procentig minskning av mortaliteten (från 19,7 % per patientår på placebo till 12,8 % på carvedilol,hazardkvot 0,65, 95 % KI: 0,52 till 0,81, P = 0,0014, justerad) (se figur 1).Resultaten av COPERNICUS visas i tabell 6.

Tabell 6: Resultat av COPERNICUS-studien hos personer med svår hjärtsvikt

Figur 1: Överlevnadsanalys för COPERNICUS(Intent-to-Treat)

Effekten på mortaliteten berodde främst på att det skedde en minskning av plötsliga dödsfall bland personer utan förvärrad hjärtsvikt.

Patienternas globala bedömningar, där karvedilolbehandlade försökspersoner jämfördes med placebo, baserades på förspecificerade, periodiska självbedömningar av patienterna om huruvida det kliniska tillståndet efter behandlingen uppvisade en förbättring, försämring eller ingen förändring jämfört med baslinjen. Försökspersoner som behandlades med karvedilol uppvisade signifikanta förbättringar i globala bedömningar jämfört med dem som behandlades med placebo i COPERNICUS.

Protokollet specificerade också att sjukhusinläggningar skulle bedömas. Färre försökspersoner med karvedilol med omedelbar frisättning än med placebo blev inlagda på sjukhus av någon anledning (372 jämfört med 432, P = 0,0029), av kardiovaskulära skäl (246 jämfört med 314, P = 0,0003) eller på grund av förvärrad hjärtsvikt (198 jämfört med 268, P = 0,0001).

Carvedilol med omedelbar frisättning hade en konsekvent och fördelaktig effekt på dödlighet av samtliga orsaker samt de kombinerade slutpunkterna dödlighet av samtliga orsaker plus sjukhusvistelse (totalt, CV eller på grund av hjärtsvikt) i den totala försökspopulationen och i alla undersökta undergrupper, inklusive män ochkvinnor, äldre och icke-äldre, svarta och icke-svarta, samt diabetiker och icke-diabetiker (se figur 2).

Figur 2: Effekter på mortalitet för undergrupper iCOPERNICUS

Och även om de kliniska prövningarna använde sig av dosering två gånger dagligen ger de kliniska farmakologiska och farmakokinetiska uppgifterna en rimlig grund för att dra slutsatsen att dosering av COREG CR en gång dagligen bör vara adekvat vid behandling av hjärtsvikt.

Vänster ventrikulär dysfunktion efter hjärtinfarkt

CAPRICORN var en dubbelblind studie som jämförde karvedilol och placebo hos 1 959 försökspersoner med en nyligen inträffad hjärtinfarkt (inom 21 dagar) och en vänster ventrikulär ejektionsfraktion som var mindre än eller lika med 40 %, med (47 %) eller utan symptom på hjärtsvikt. Försökspersoner som fick karvedilol fick6,25 mg två gånger dagligen, titrerat efter tolerans till 25 mg två gånger dagligen. Försökspersonerna måste ha ett systoliskt blodtryck högre än 90 mm Hg, en sittande hjärtfrekvens högre än 60 slag per minut och ingen kontraindikation för användning av β-blockerare. Behandlingen av indexinfarkten omfattade aspirin (85 %), intravenösa eller orala β-blockerare (37 %), nitrater (73 %), heparin (64 %), trombolytika (40 %) och akut angioplastik (12 %). Bakgrundsbehandling omfattade ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare (97 %), antikoagulantia (20 %), lipidsänkare (23 %) och diuretika (34 %). Baslinjepopulationens egenskaper omfattade en genomsnittlig ålder på 63 år, 74 % män, 95 % kaukasier, medelblodtryck 121/74 mm Hg, 22 % med diabetes och 54 % med en historia av högt blodtryck. Den genomsnittliga dosen av karvedilol var 20 mg två gånger dagligen; den genomsnittliga uppföljningstiden var 15 månader.

Den totala dödligheten var 15 % i placebogruppen och 12 % i karvedilolgruppen, vilket visar på en 23-procentig riskreduktion hos de personer som behandlades med karvedilol (95 % KI: 2 % till 40 %, P = 0,03), vilket visas i figur 3. Effekterna på dödligheten i olika undergrupper visas i figur 4. Nästan alla dödsfall var kardiovaskulära (som minskade med 25 % med karvedilol), och de flesta av dessa dödsfall var plötsliga eller relaterade till pumpsvikt (båda typerna av dödsfall minskade med karvedilol). En annan slutpunkt i studien, total dödlighet och sjukhusvistelse av alla orsaker, uppvisade ingen signifikant förbättring.

Det fanns också en signifikant minskning med 40 % av dödlig eller icke-dödlig hjärtinfarkt som observerades i den grupp som behandlades med karvedilol (95 % KI: 11 % till 60 %, P = 0,01). En liknande minskning av risken för hjärtinfarkt observerades också i en metaanalys av placebokontrollerade prövningar av karvedilol vid hjärtsvikt.

Figur 3: Överlevnadsanalys för CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Figur 4: Effekter på dödlighet för undergrupper iCAPRICORN

Och även om de kliniska prövningarna använde sig av dosering två gånger dagligen ger de kliniska farmakologiska och farmakokinetiska uppgifterna en rimlig grund för att dra slutsatsen att dosering av COREG CR en gång dagligen bör vara adekvat vid behandling av vänsterkammarfunktionsstörningar efter hjärtinfarkt.

Hypertoni

En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, 8-veckorsstudie utvärderade de blodtryckssänkande effekterna av COREG CR 20 mg, 40 mg och 80 mg en gång dagligen hos 338 personer med essentiell hypertoni (sittande diastoliskt blodtryck större än eller lika med 90 och mindre än eller lika med 109 mm Hg). Av 337 utvärderingsbara försökspersoner fullföljde totalt 273 personer (81 %) studien. Av de 64 (19 %) försökspersoner som drogs tillbaka från studien berodde 10 (3 %) på biverkningar, 10 (3 %) på bristande effekt och resterande 44 (13 %) försökspersoner drog sig tillbaka av andra skäl. Medelåldern hos försökspersonerna var cirka 53 år, 66 % var män och det genomsnittliga sittande systoliska blodtrycket (SBP) och DBP vid start var 150 mm Hg respektive 99 mm Hg.Dostitrering skedde med två veckors mellanrum.

Statistiskt signifikanta minskningar av blodtrycket, mätt med 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmätning (ABPM), observerades med varje dos av COREG CR jämfört med placebo. Placebo-subtraherade medelförändringar från baslinjen i genomsnittligt SBP/DBP var -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg och -11,8/-9,2 mm Hg för COREG CR 20 mg, 40 mg respektive 80 mg.Placebo-subtraherade genomsnittliga förändringar från baslinjen i genomsnittligt tråg (genomsnitt av timmarna20 till 24) av SBP/DBP var -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg och -8,4/-7,4 mm Hg för COREG CR 20 mg, 40 mg och 80 mg, respektive. Det placebokorrigerade förhållandet mellan dal- och toppvärde (3 till 7 timmar) var ungefär 0,6 för COREG CR 80 mg. I denna studie visade bedömningar av 24-timmars ABPM-övervakning statistiskt signifikanta blodtryckssänkningar med COREG CR under hela doseringsperioden (figur 5).

Figur 5: Förändringar från baslinjen i systoliskt blodtryck och diastoliskt blodtryck mätt med 24-timmars ABPM

Immediatfrisättning av karvedilol studerades i 2 placebokontrollerade studier som använde sig av dosering två gånger dagligen, med totala dagliga doser på 12.I dessa och andra studier var startdosen inte högre än 12,5 mg. Vid 50 mg per dag sänkte COREG det sittande tröskelblodtrycket (12 timmar) med cirka 9/5,5 mm Hg; vid 25 mg per dag var effekten cirka 7,5/3,5 mm Hg. Jämförelser av blodtrycket från genomgång till topp visade att förhållandet mellan genomgång och topp för blodtryckssvaret var ca 65 %. Hjärtfrekvensen sjönk med cirka 7,5 slag per minut vid 50 mg per dag. I allmänhet, liksom för andra β-blockerare, var svaren mindre hos svarta än hos icke-svarta försökspersoner. Det fanns inga ålders- eller könsrelaterade skillnader i respons. Det dosrelaterade blodtryckssvaret åtföljdes av en dosrelaterad ökning av biverkningar .

Hypertoni med typ 2-diabetes mellitus

I en dubbelblind studie (GEMINI) utvärderades carvedilol, tillsatt till enACE-hämmare eller en angiotensinreceptorblockerare, i en population med mild till måttlig hypertoni och välkontrollerad typ 2-diabetes mellitus. Det genomsnittliga HbA1c-värdet vid baslinjen var 7,2 %. COREG titrerades till en medeldos på 17,5 mg två gånger dagligen och bibehölls i 5 månader. COREG hade ingen negativ effekt på den glykemiska kontrollen, baserat på HbA1c-mätningar (genomsnittlig förändring från baslinjen på 0,02 %, 95 % KI: -0,06 till 0,10, P = NS) .