Effektivitet och acceptans av antidepressiva läkemedel vid akut depression – vad säger den största forskningsstudien någonsin om antidepressiva läkemedel?

NETWORK META ANALYSIS

Systematiska översikter och metaanalyser av randomiserade kontrollerade studier (RCT) står högst upp i hierarkin för evidensbaserad medicin och är viktiga verktyg för att belysa effektiviteten av insatser. Du kan se en video om hur man bedömer en systematisk översikt och metaanalys.

Syftena med en metaanalys är:

• För att lösa motstridiga slutsatser genom att undersöka kvalitet, försökspersoner och interventioner
• För att öka styrkan för viktiga slutpunkter och subgruppsanalyser. Detta är särskilt viktigt för kliniska prövningar eftersom många randomiserade kontrollerade prövningar har små urvalsstorlekar som inte gör det möjligt att dra definitiva slutsatser om en positiv eller negativ effekt av interventionen.
• För att skärpa gränserna för effektstorleken vid positiva
  studier eftersom en metaanalys kommer närmare den verkliga effektstorleken i populationen när urvalsstorleken ökar. (Ökar precisionen)
• För att besvara nya frågor och utveckla nya hypoteser

Chalmers, som 1988 bidrog till utvecklingen av metaanalyser, lyfte fram betydelsen av metaanalyser som senare ledde till att praxis ändrades i riktning mot antikoagulation hos patienter med akut hjärtinfarkt.

Ett exempel på en starkt positiv effekt i en metaanalys är användningen av intravenöst streptokinas till patienter med akut hjärtinfarkt. Livsbesparingen hade påvisats i små studier i minst fem år innan den bekräftades av den mycket stora studien känd som GISSI.

Det är också av intresse att intravenöst streptokinas sällan används i USA, till skillnad från lidokain. Jag antar att orsaken är att läkarna inte tycker om att se sina patienter blöda och att de tycker om att se arytmier försvinna som ett resultat av något de gjort.

De är oförmögna att märka att de i det förstnämnda fallet räddar livet på ytterligare en till två patienter av varje 100 patienter som tas in för en akut hjärtinfarkt, och att de eventuellt förlorar en eller två i det sistnämnda fallet. Den enskilde läkaren kan inte märka den typen av minskning eller ökning av dödsfrekvensen. Så detta är metaanalysens användbarhet. (Chalmers, 1988)

Network Meta-Analysis (NMA) och Multiple Treatment Comparisons (MTC) of RCT’s

NMA’s och MTC’s har införts för att underlätta indirekta jämförelser av flera interventioner som inte har studerats i direkta studier.

De är användbara av följande skäl:

• Gör det möjligt att visualisera en större mängd bevis
• Gör det möjligt att uppskatta den relativa effektiviteten bland alla interventioner
• Gör det möjligt att rangordna interventionerna

NMA:erna bygger dock på vissa antaganden som bör beaktas vid tolkningen av resultaten.

1. Antagandet om likhet – Försöken i NMA bör vara likartade (inte statistiskt signifikant olika) när det gäller studiepopulation, utformning, utfallsmått och effektmodifierare (patient- och studieegenskaper, t.ex. uppföljningstid, ålder, sjukdomens svårighetsgrad, återfall osv.).
2. Homogenitetsantagande – Det får inte finnas någon relevant heterogenitet mellan prövningsresultaten vid parvisa jämförelser.
3. Antaganden om konsistens och transitivitet – Det får inte finnas någon relevant diskrepans eller inkonsekvens mellan direkta och indirekta bevis.

VEM OCH VAD STUDIERAS?

Sökstrategi

Sökstrategin omfattade dubbelblinda randomiserade kontrollerade prövningar som identifierades i elektroniska databaser med hjälp av följande söktermer: depress, dysthmi, adjustment disorder, mood disorder, affective disorder, or affective symptoms.

De elektroniska databassökningarna kompletterades med manuella sökningar (t.ex. i ClinicalTrials.gov) efter publicerade, opublicerade och pågående RCT:er i internationella försöksregister, webbplatser för läkemedelsgodkännandemyndigheter och viktiga vetenskapliga tidskrifter inom området.

Forskarna kontaktade alla läkemedelsföretag som marknadsförde antidepressiva läkemedel och bad om kompletterande opublicerad information om både studier före och efter marknadsintroduktion, med särskilt fokus på andra generationens antidepressiva läkemedel.

De kontaktade också studieförfattare och läkemedelstillverkare för att komplettera ofullständiga rapporter i originalartiklarna eller tillhandahålla data för opublicerade studier.

Ovanstående sökstrategi användes för att reduktera risken för publikationsbias, vilket är en betydande källa till bias i metaanalyser.

Sex forskare valde oberoende av varandra ut studier och bedömde risken för bias. (Minimerar informationsbias)

Alla andra generationens antidepressiva medel som för närvarande är godkända i USA, Europa och Japan inkluderades:

• Atypiska – Agomelatin, bupropion och mirtazapin
• SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin och vilazodon
• SNRI – Desvenlafaxin, duloxetin, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxin och vortioxetin
• NARI – Reboxetin
• SARI – Trazodon och nefazodon
• Tricykliska – Amitriptylin och klomipramin

Vissa mer om ovanstående antidepressiva medel.

Studiemål

Denna systematiska översikt och nätverksmetaanalys syftade till att utvärdera effektiviteten och acceptabiliteten av enskilda läkemedel och jämföra dem med placebo eller ett annat aktivt antidepressivt medel för behandling av svår depressiv sjukdom.

1. Primära utfall

• Svarsfrekvensen mättes genom antalet patienter som hade en ≥50% minskning av en standardiserad observatörs-rating scale
• Acceptans mättes genom andelen patienter som avbröt

1. Sekundära utfall

• Endpoint depression score
• Remission rate
• Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar

Dataanalys

En sammanfattande oddskvot är ett vanligt förekommande index för att fastställa storleken på effekten av sjukdomsrisk i epidemiologiska studier.

Ett oddskvotsvärde åtföljs ofta av en motsvarande kvalitativ deskriptor, t.ex. den standardiserade medeldifferensen (SMD), för att läsaren ska kunna förstå styrkan i det beräknade sambandet

För att ytterligare sätta detta i ett sammanhang är SMD (eller Cohen’s d) den effektberäkning som ger storleken på effekten mellan två grupper.

SMD-värden och effektstorlek

• 0,2 – liten
• 0,5 – medelstor
• 0,8 – stor

VAD ÄR RESULTATEN?

Mellan 1979 och 2016 inkluderades 522 (421 publicerade kliniska prövningar, 86 opublicerade prövningar och 15 personliga meddelanden) dubbelblinda RCT:er i denna metaanalys. Totalt ingick 116 477 patienter. Patienterna hade en medelålder på 44 år och 62,3 % var kvinnor.

Effektivitet

Bredden på linjerna är proportionell mot antalet genomförda studier som jämförde de två behandlingarna. Fluoxetin och paroxetin har flest studier som jämförts med placebo. Storleken på cirklarna återspeglar antalet deltagare i studierna. Placebo har alltså det högsta antalet deltagare i studierna.

Ranking av antidepressiva medel med avseende på effektivitet

1. Alla antidepressiva medel visade sig vara effektivare än placebo med en sammanfattande oddskvot (KI) som varierade från 2,13 (1,89-2,4) till 1.37 (1,16-1,63) för amitriptylin respektive reboxetin.
2. Agomelatin, amitriptylin, escitalopram, mirtazapin, paroxetin, venlafaxin och vortioxetin hade en sammanfattad oddskvot på 1,19-1,96 och bedömdes som mest effektiva i jämförelse med andra medel.
3. Fluoxetin, fluvoxamin, reboxetin och trazodon bedömdes å andra sidan som minst effektiva med ett sammanfattande oddskvotstal som varierade från 0,51 till 0,84.

Lärdomar och tolkning:

• Ett oddskvotstal på 1 indikerar att det inte finns någon skillnad mellan behandling och jämförelse.
• Därmed skulle en oddskvot på 1,10 innebära en 10 % större sannolikhet för effekt för behandlingen jämfört med komparatorn.
• En oddskvot på 2,13 till förmån för behandlingen skulle innebära att det finns en 113 % större sannolikhet för svar med behandlingen än med komparatorn. (Enkelt uttryckt fördubblar behandlingen oddsen för respons)

Konfidensintervall (CI)

• Konfidensintervallet är ett intervall inom vilket den verkliga effektstorleken ligger.
• Det innebär att ett 95 % CI på 1.89-2,4 innebär att man kan vara 95 % säker på att den sanna effektstorleken ligger mellan 1,89 och 2,4.
• Detta är ett statistiskt signifikant resultat eftersom intervallet inte korsar värdet för ingen effekt som är 1.

Lär dig mer om Odds ratio och konfidensintervall.

Acceptans

Antidepressiva rangordning för acceptans

1. Agomelatin och fluoxetin hade färre bortfall vilket visades av ett sammanfattande oddskvotstal (KI) på 0,84 (0,72-0,97) och 0,88 (0,80-0.96) medan klomipramin hade flest rapporterade bortfall (1,30 (1,01-1,68)).
2. Agomelatin, citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin och vortioxetin hade en sammanfattande oddskvot som varierade från 0,43 till 0,0.77 och bedömdes som mer acceptabla än andra medel.
3. Amitriptylin, klomipramin, duloxetin, fluvoxamin, reboxetin, trazodon och venlafaxin hade det högsta bortfallet med en sammanfattande oddskvot på 1.30 till 2,32.

Lärdomar och tolkning:

• En oddskvot på 0,84 i förhållande till bortfall indikerar en minskad risk för bortfall med läkemedlet.
• Denna minskade risk kan kvantifieras med formeln (Riskreduktion = 1- Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16, vilket motsvarar en 16 % minskad risk för bortfall med läkemedlet jämfört med placebo.

Resultat från head to head-studier

1. Agomelatin, amitriptylin, escitalopram, mirtazapin, paroxetin, venlafaxin, och vortioxetin var effektivare än andra antidepressiva läkemedel (ORs mellan 1-19 och 1-96), medan fluoxetin, fluvoxamin, reboxetin och trazodon var bland de minst effektiva läkemedlen (ORs mellan 0-51 och 0-84).
2. I fråga om acceptans var agomelatin, citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin och vortioxetin mer tolerabla än andra antidepressiva läkemedel (OR mellan 0-43 och 0-77), medan amitriptylin, klomipramin, duloxetin, fluvoxamin, reboxetin, trazodon och venlafaxin var de antidepressiva läkemedel som var förknippade med de högsta avbrotten.

STYRKNINGAR OCH BEGRÄNSNINGAR

Styrkor:

1. Uppdragsriktig och den mest omfattande studien hittills som jämförde 21 antidepressiva medel med placebo med 117000 patienter
2. Sökning efter publicerad och opublicerad evidens genomfördes
3. Flera utfall undersöktes utöver effekt, e.t.ex. remission, förändring av humörsymptom, modifierande effekter såsom sponsring, doseringsschema, nyhetseffekter osv.
4. De direkta studierna syntetiserades separat för att informera klinisk praxis

Begränsningar:

1.Effektstorlekarna var mindre i nyare och större placebokontrollerade studier än i äldre och mindre studier, vilket kan vara en indikator på bias.

De uppskattade skillnaderna mellan läkemedlen var mindre i placebokontrollerade studier än i direkta studier. Det finns flera möjliga förklaringar, eftersom många faktorer har förknippats med högre svarsfrekvens på placebo, t.ex. randomiseringskvot och förväntan om att få en aktiv behandling, den terapeutiska miljön eller frekvensen av studiebesök.

I vårt dataset fann vi att svaret på samma antidepressiva läkemedel i genomsnitt var mindre och att det var vanligare att bortfallet inträffade i placebokontrollerade prövningar än i head-to-head-studier. Dessutom, för samma läkemedel och samma sannolikhet att få placebo, var större bortfall av alla orsaker förknippat med ett lägre svar på behandlingen. Användningen av LOCF-metoden (last observation carried forward) för att beräkna saknade resultatdata kan ha påverkat skattningarna av behandlingseffekten.

Depressiva symtom tenderar att spontant förbättras med tiden, och detta fenomen bidrar till den höga andelen placebo-svarare i antidepressiva prövningar. Patienter som slumpmässigt tilldelats det aktiva läkemedlet i en dubbelblind, placebokontrollerad studie kan lämna studierna tidigare än i head-to-head-studier eftersom de kan misstänka att de har tilldelats placebogruppen snarare än interventionsgruppen.

Antidepressiva medel får vanligtvis full effekt först efter flera veckors behandling; därför tenderar deltagare som hoppat av tidigare att ha sämre svar än de som fortsätter med behandlingen, vilket förs vidare till slutet av studien genom LOCF-analysen. Slutresultatet kan bli en underskattning av den verkliga effekten av det aktiva läkemedlet.

2.Risk för bias:

Då de enskilda prövningarna är randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) är kritiska källor till bias bland annat :

• Otillräckliga förfaranden för att dölja allokering (selektionsbias)
• Svaga genereringar av slumpmässiga sekvenser (förväxlingsbias)
• Otillräcklig blindning (mätbias)
• Attrition bias
• Selektiv rapportering av resultat av kliniska studier. Turner et al. visade att selektiv rapportering av försök med antidepressiva läkemedel har negativa konsekvenser för forskare, studiedeltagare, vårdpersonal och patienter.

9 % (46 prövningar) bedömdes ha hög risk för bias

73 % (380 prövningar) bedömdes ha måttlig risk för bias

18 % (96 prövningar) bedömdes ha låg risk för bias

Preciär forskning har visat att det är ungefär fem gånger mer sannolikt att läkemedelsfinansierade prövningar rapporterar positiva resultat.

I denna NMA rapporterades att läkemedelsföretag sponsrade 78 % av de citerade studierna. Finansiering av industrin var dock inte förknippad med väsentliga skillnader i fråga om svars- eller bortfallsfrekvens.

3. Forskarna kunde inte utvärdera potentiellt viktiga kliniska och demografiska faktorer som påverkar behandlingssvaret på individuell patientnivå, t.ex. ålder, kön, symtomens svårighetsgrad eller sjukdomens längd.

4. Patienter med behandlingsresistent och psykotisk depression och med samsjuklighet i form av allvarliga medicinska sjukdomar uteslöts, vilket innebär att studiens resultat inte kan tillämpas på dessa kliniska grupper.

5. Kliniskt relevanta resultat, såsom global funktion, kvantifierades inte.

6. De inkluderade studierna är kortvariga, varför resultaten av effekt och biverkningar inte kan extrapoleras till längre tidsperioder.

7. Publikationsbias kan fortfarande förekomma trots försöken att få fram all publicerad och opublicerad evidens, eftersom en betydande mängd information inte är tillgänglig för allmänheten.

8. Multiple publication bias kan inte heller uteslutas slutgiltigt.

THE BIG PICTURE

Denna NMA representerar den största och mest omfattande utvärderingen av effekten och acceptabiliteten av antidepressiva medel vid akut behandling av depression.

Studien visar att alla antidepressiva medel som grupp är mer effektiva än placebo hos vuxna med major depression och de sammanfattande effektstorlekarna var blygsamma (0.30).

Resultaten av effekt och acceptans kan dock inte generaliseras till enskilda kliniska undergrupper som behandlingsresistent depression, psykotisk depression eller personer med samtidig allvarlig sjukdom.

Star*D-studien har tidigare visat att endast 1/3 av patienterna svarar på behandlingen efter en första behandling med antidepressiva depressiva medel och att behandlingsresistens inte är ovanligt.

Det finns dessutom en betydande heterogenitet i verkningsmekanismerna hos antidepressiva läkemedel som påverkar effekt och tolerabilitet.

Det är därför viktigt för kliniker att ”matcha” antidepressiva läkemedel med respektive kliniska egenskaper och sträva efter att minimera biverkningar genom att anta en modell för delat beslutsfattande.

Följande artiklar bör läsas i samband med denna nationella utvärderingsmyndighet för att informera om bästa kliniska praxis: Verkningsmekanism för de 21 antidepressiva medlen i denna studie och RANZCP:s riktlinjer för depressionsbehandling.

QUIZ