Ektodermal dysplasi

Är du säker på att din patient har en ektodermal dysplasi? Vilka är de typiska fynden för denna sjukdom?

Det finns mer än 200 ektodermala dysplasier, och de definieras av avvikelser i två eller flera ektodermala derivat, inklusive hud, hår, naglar och tänder.

Den vanligaste typen av ektodermala dysplasier, som står för 95 % av fallen, är X-kopplad ektodermala dysplasier (XLHED, även känd som Christ-Siemens-Touraine-syndrom).

De vanligaste symtomen på XLHED är följande:

• Signifikant minskad svettning eller hypohidros som kan leda till värmeintolerans, hypertermi, eller oförklarlig feber/feber av okänt ursprung i spädbarnsåldern som sällan kan leda till feberkramper

• Tandanomalier inklusive hypodonti och koniska tänder

• Tunnt hår i hårbotten, ögonbryn och ögonfransar

Allmänt förekommande symtom på XLHED är vanligtvis följande:

• Faciala drag, inklusive frontal bossning, liten haka, nedtryckt/låg näsbrygga, framträdande läppar, periorbitala/periokulära rynkor och hyperpigmentering

• Förhöjd förekomst av atopi, inklusive eksem, väsande andning, astma och födoämnesallergi

• Torr, tunn, slät, blek hud med tillhörande pruritus

• Tunna, långsamt växande fingernaglar och tånaglar

• Förhöjd förekomst av atopi, inklusive eksem, väsande andning, astma, och födoämnesallergi

• Minskad sekretion med xeropthalmia, xerostomi, rikligt med cerumen och tjockt nässekret som leder till raspig röst, luftvägsinfektioner, och imponerande tjocka näsavgjutningar

• Hyposalivation som leder till dysfagi med svårigheter att tugga och svälja

• Förmåga att äta med bristande tillväxt

• Neoatalt diffust erytem och fjällning

Hur då om min patient ser ut som om han har X-länkad ektodermal dysplasi men han har betydande infektioner?

Om en patient har kliniska drag av XLHED men har betydande återkommande infektioner i hud/mjukvävnad, lungor, mag-tarmkanalen och centrala nervsystemet, har han eller hon sannolikt hypohidrotisk ektodermal dysplasi med immunbrist (HED-ID). Detta är en mycket sällsynt typ av ektodermal dysplasi som definieras av infektioner och immunbrist, med mer subtila avvikelser i hud, hår och naglar. Det finns en ökad sjuklighet och dödlighet i samband med infektionskomplikationer, och stamcellstransplantationer har använts med komplikationer men vissa framgångar.

Vad händer om min patient har avvikelser i hud, hår, naglar och/eller tänder men inte passar in i X-kromosombunden ektodermal dysplasi eller också har andra missbildningar?

Den näst vanligaste ektodermala dysplasin är hidrotisk ektodermal dysplasi, även om förekomsten kan vara högre än vad som uppskattas eftersom de kliniska fynden ofta är subtila och begränsade. Drabbade individer har vanligtvis normal svettningsförmåga och typiskt sett normala tänder, men de har klassiskt blekt, sprött, långsamt växande och trådigt hår med progressiv alopeci; tjocka, små och missfärgade naglar; palmoplantär hyperkeratos; förtjockning och mörkfärgning av huden vid armbågar, knän, över lederna, axillae, areolae och pubishöna; klubbning av fingrarna och tufting av de terminala falangerna. De kan också ha ögonproblem, talsvårigheter, kortväxthet och förtjockning av skallbenen.

Komplexa ektodermala dysplasier innebär avvikelser i de klassiska ektodermala strukturerna (inklusive hud, hår, naglar och tänder) men har också andra defekter i ytterligare ektodermala derivat (inklusive det centrala och perifera nervsystemet och sensoriska organ), körtelsystemet (inklusive hypofysen och bröstkörtlarna) samt mesodermala strukturer som påverkas av den ektodermala utvecklingen (inklusive muskuloskeletala och genitourinära systemet).

Ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft/lip palate (AEC)-syndromet, ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting (EEC)-syndromet och fokal dermal hypoplasi är alla exempel på komplexa ektodermal dysplasisyndrom.

AEC-syndromet (även känt som Hay-Wells syndrom) definieras av ankyloblefaron (medfödda vidhäftningar mellan ögonlocken) och andra ögonfynd, huderosioner, särskilt i hårbotten, pigmentära avvikelser i huden, palmoplantära erosioner och hyperkeratos, hypodonti, nagelförändringar, hypohidros, läpp- och/eller gomspalt och sällan extremitetsavvikelser inklusive syndaktyli.

EEC-syndromet definieras av ektrodaktyli eller delad hand/fotmissbildning och läpp- och gomspalt. Hud, hår, naglar och tänder kan ha defekter men är mer subtilt påverkade. Andra fynd är betydande ögonproblem, konduktiv hörselnedsättning och njuravvikelser.

Fokal dermal hypoplasi (även känd som Goltz syndrom) definieras av Blaschko linjära pigmentförändringar med hudatrofi, telangiektasier och ytliga fettherniationer samt papillom, dysplastiska naglar, hypotrichos, hypodonti, ögonmissbildningar, skelettmissbildningar (inklusive mikrocefali, ansiktsasymmetri och kortväxthet), gastrointestinala och genitourinära missbildningar och sällan mental retardation.

Vilken annan sjukdom/tillstånd delar några av dessa symtom?

XLHED kan efterlikna ett ärftligt ichtyostillstånd under den neonatala perioden på grund av den fjällande erytrodermi som kan misstas för ett kollodianmembran. HED-ID har också drag som liknar XLHED men kännetecknas av allvarliga, livshotande infektioner.

Hidrotisk ektodermal dysplasi delar symtom och fynd med Unna-Thost keratoderma på grund av den palmoplantära keratoderman, med pachyonychia congenita på grund av den allvarliga nageldystrofin och den fokala palmoplantära hyperkeratosen och med dyskeratosis congenita på grund av nageldystrofin, den palmoplantära hyperkeratosen och de nätformade pigmentavvikelserna.

AEC-syndromet kan förväxlas med epidermolysis bullosa på grund av de neonatala huderosionerna, med en ichtyoidisk sjukdom på grund av den neonatala erytrodermi och med EEC på grund av klyvningen.

EEC-syndromet kan förväxlas med limb-mammarsyndromet på grund av limbdefekterna och med AEC-syndromet på grund av klyvningen och tillfälliga limbdefekter.

Goltz syndrom kan övervägas i differentialdiagnosen till incontinentia pigmenti på grund av de strimmiga hudförändringarna, till Rothmond-Thomsons syndrom på grund av telangektasier och hudatrofi och till nevus sebaceous syndrom på grund av fettherniationer, papillom och skelettmissbildningar.

Vad orsakade att denna sjukdom utvecklades vid denna tidpunkt?

De ektodermala dysplasierna är en grupp genetiskt nedärvda sjukdomar. Majoriteten av patienterna har en känd familjehistoria, och mutationen överförs genetiskt genom ett definierat arvsmönster. Sjukdomsframkallande spontana mutationer kan också förekomma.

HED är typiskt X-bunden recessiv men har sällan rapporterats vara autosomalt dominant eller autosomalt recessiv.

HED-ID är typiskt X-bunden recessiv men kan vara autosomalt dominant eller autosomalt recessiv.

Hidrotisk ektodermal dysplasi är autosomalt dominant.

AEC- och EEC-syndrom är autosomalt dominanta.

Goltz syndrom är X-bunden dominant och är sporadiskt i 95 % av fallen.

Vilka laboratorieundersökningar bör du begära för att bekräfta diagnosen? Hur ska du tolka resultaten?

Diagnosen baseras vanligtvis på kliniska egenskaper.

Diagnostiska undersökningsfynd i XLHED som kan vara till hjälp för att fastställa diagnosen när kliniska undersökningsfynd är subtila eller diagnosen är ifrågasatt kan omfatta följande:

• Förminskat antal svettkanaler och tillplattade epidermala kammar noteras på konfokal mikroskopi

• Minskad svettning noteras på stärkelsejodidpalmarintryck, som kan ge mycket varierande resultat, eller med jontofores av pilokarpin, som på ett mer tillförlitligt sätt avslöjar kvantifierbart minskade eller uteblivna svettvolymer hos personer med XLHED

• Hårskaftsanalys med ljusmikroskopi kan avslöja varierande hårskaftstjocklek, trichorrhexis nodosa och pili torti, men resultaten kan variera kraftigt, medan fototrichogrammet på ett mer tillförlitligt sätt avslöjar färre terminala hårstrån med minskad tjocklek tillsammans med färre follikulära enheter med färre hårstrån per enhet hos drabbade individer.

• Missbildning av ekkrina strukturer på hudbiopsi av handflatan och hårbotten kan observeras.

• Genetiska tester för de orsakande mutationerna av ektodysplasin (EDA ), ektodysplasin A-receptor (EDAR) (autosomalt recessivt/autosomalt dominant) och ektodysplasin A-receptor-associerad dödsdomän (EDAR-ADD) (autosomalt recessivt/autosomalt dominant) finns också kommersiellt tillgängliga (www.genetests.org).

• Svettporeräkning, stärkelsejodidpalmaravtryck och trikogram är alla ospecifika med låg känslighet och specificitet. Hudbiopsiprover, särskilt från hårbotten eller handflatan, som saknar ekkrina strukturer är diagnostiska för HED. Förekomst av ekkrina strukturer på hudbiopsi kan ses vid HED, men deras närvaro tyder på att patienten inte har HED. Mutationsdetekteringsfrekvensen för EDA, som är den orsakande mutationen i 95 % av XLHED-fallen, är cirka 95 % och anses vara den gyllene standarden för att bekräfta en diagnos.

Kan bildundersökningar vara till hjälp? Om så är fallet, vilka?

En panoramaröntgenbild eller tandfilmer kan bekräfta förekomsten av hypodonti och tandmissbildningar.

Bekräftelse av diagnosen

Diagnosen baseras vanligtvis på den klassiska kliniska presentationen. Spädbarn med XLHED undgår ofta diagnos om det inte finns en familjehistoria. Drabbade spädbarn har klassiskt en historia av oförklarlig feber och neonatal erytrodermi, som kan se ut som en ”postmogen” bebis eller misstas för ett kollodiummembran.

Fyndet hos en nyfödd kan vara subtilt, men innefattar de klassiska ansiktsdragen med frontal bossning, låg näsbrygga, liten haka, framträdande läppar och periokulär hyperpigmentering. Diagnosen är lättare att ställa under småbarnsåren när koniska tänder bryter ut. Småbarn kan noteras lägga sig på svala ytor eller golvet i ett försök att svalka sig.

Hypohidros uppfattas vanligen inte förrän i tidig barndom. I senare barndom klagar drabbade barn ofta över att de känner sig överhettade och kan ha symtom på överhettning, inklusive irritabilitet, erytem i öronen, huvudvärk, yrsel, svaghet, trötthet, illamående, kräkningar och muskelkramper.

Om diagnosen i är tveksam är bekräftande genetiska tester tillgängliga men sällan nödvändiga.

Om du kan bekräfta att patienten har X-bunden ektodermal dysplasi, vilken behandling ska då inledas?

Kylningstekniker för att sänka den förhöjda kroppstemperaturen är viktiga. Det är viktigt att undvika eller hantera situationer med intensiv fysisk aktivitet (t.ex. sport) eller exponering för höga omgivningstemperaturer på lämpligt sätt, särskilt i spädbarnsåldern, barndomen och hos äldre personer. Särskilda kylningstekniker omfattar att söka skugga, använda paraplyer, bära fuktiga tvättlappar eller handdukar i en liten kylväska med is, använda fuktade bandanas runt huvudet, halsen eller handlederna, bära fuktade kläder, applicera kylda mjukgörande medel, vatten från vattenflaskor och luft från batteridrivna handfläktar, dricka svala drycker, använda svalkande västar och söka sig till luftkonditionerade miljöer.

Då detta tillstånd påverkar flera kroppssystem rekommenderas multidisciplinär vård för behandling av de olika manifestationerna.

Symptomatisk behandling är motiverad för hudfynd och komorbida sjukdomar.

Tandvårdshänvisning är motiverad i alla fall. Tidig tandläkarutredning och behandling är viktig och bidrar till språkutveckling, mastication och kosmesis och rekommenderas var 6-12:e månad. Tandproteser i barndomen och ortodonti eller tandimplantat är alternativ för behandling hos äldre personer. Andra specialistkonsultationer, inklusive parodontologi, är motiverade utifrån individuella symtom.

Atopisk dermatit kan hanteras på lämpligt sätt med intetsägande mjukgörare, topiska steroider, topiska immunmodulerare och antihistaminer som ordineras av en dermatolog.

Potentiellt ökad risk för melanom har rapporterats, så en årlig helkroppsundersökning av huden rekommenderas också.

Torra ögon och tjockt nässekret kan behandlas med saltlösningsspray. Oftalmologisk och otolaryngologisk konsultation kan vara motiverad.

Höravvikelser och talutvärderingar rekommenderas hos drabbade barn.

Astma och återkommande luftvägsinfektioner bör behandlas på lämpligt sätt, och remiss till en lungläkare kan vara motiverad.

Xerostomi kan behandlas med salivsubstitut eller sialagoger.

Viktunderskott kan hanteras med kaloririka dieter. Gastroenterologisk eller nutritionskonsultation kan vara indicerad vid fall av misslyckad tillväxt.

Genetisk utvärdering kan vara till hjälp vid samordning av vård, genetisk rådgivning och molekylär testning.

Det finns för närvarande ingen tillgänglig behandling som leder till bot för HED; EDI200 är dock ett rekombinant ersättningsprotein ectodysplasin-A1 (EDA-A1) som utvecklas av Edimer och som befinner sig i FDA-godkända fas II-prövningar och administreras till män under nyföddhetsperioden för att förhoppningsvis mildra några av symtomen på tillståndet. För mer information, besök clinicaltrials.gov med identifiering NCT01775462.

Affekterade personer och familjer bör också hänvisas till sina nationella patientföreningar (t.ex, The National Foundation for Ectodermal Dysplasias, www.nfed.org) för ytterligare utbildning och stöd.

Vilka biverkningar är förknippade med varje behandlingsalternativ?

De flesta behandlingar och terapier för XLED är avsedda för symtomlindring och tolereras väl.

Vilka möjliga följder kan X-linked ectodermal dysplasia få?

XLHED orsakas av mutationer i DNA. Därför är sjukdomsmanifestationerna genetiskt betingade. Det finns för närvarande inga botande behandlingar för detta tillstånd; kliniska försök med ett ersättningsprotein för att korrigera tillståndsfynden pågår, men för närvarande är tillståndsfynden permanenta och förs vidare till avkomman av drabbade individer, med ett arvsmönster som baseras på det specifika familjära arvsättet.

Dödligheten under de tre första levnadsåren är så hög som 13 % till följd av komplikationer till följd av hypertermi, bristande tillväxt och luftvägsinfektioner. I övrigt är den förväntade livslängden normal.

Det är viktigt att betona vikten av multidisciplinär vård och uppföljning för optimal hantering.

Vad orsakar denna sjukdom och hur vanlig är den?

Epidemiologi:

XLHED har en uppskattad incidens på 1/10 000. Det är en genetiskt nedärvd sjukdom. Nittiofem procent av fallen är X-bundna recessiva; därför manifesteras sjukdomen endast fullt ut hos drabbade manliga patienter, och kvinnliga bärare är mer lindrigt drabbade. Alla döttrar som föds till en drabbad man kommer att vara bärare. Ingen av sönerna till en drabbad man kommer att drabbas. Varje barn till en kvinnlig bärare har 50 % risk att ärva mutationen.

Autosomalt dominanta och autosomalt recessiva fall rapporteras sällan och har lika stor förekomst bland män som bland kvinnor.

Det finns inga uppenbara rasliga eller etniska predilektioner.

Hur orsakar dessa patogener/gener/exponeringar sjukdomen?

Etiologi: Hypohidrotisk ektodermal dysplasi är en genetiskt nedärvd sjukdom. Mutationer i den orsakande genen ärvs vanligtvis från en drabbad förälder, men spontan mutation kan också förekomma.

Patofysiologi: Mutationer i den orsakande genen är ansvariga för sjukdomens manifestationer. Mutationer i signalvägen ectodysplasin ses hos dem som är drabbade av XLHED. X-bundna fall beror på en mutation i genen som kodar för ectodysplasin (EDA1) på kromosom Xq12-13,1.

Autosomalt dominanta och autosomalt recessiva fall beror på mutationer i genen för ectodysplasinreceptorn (EDAR) på kromosom 2q11-q13 eller EDAR-associerad dödsdomän (EDAR-ADD) på kromosom 1q42,4-q43.

Andra kliniska manifestationer som kan vara till hjälp vid diagnos och behandling.

Följande är unika behandlingsfrågor att ta hänsyn till för patienter som drabbas av XLHED:

• Affekterade personer bör uppmuntras att leva ett fullvärdigt liv, med livsstilsförändringar som endast krävs vid behov. Drabbade barn och ungdomar bör uppmuntras att delta i vattenbaserade sporter som ett idealiskt alternativ, men kan också delta fullt ut i alla sporter med försiktighetsåtgärder.

• Brev från läkaren kan behöva skrivas till skolor, lärare och tränare för att utbilda dem om behovet och betydelsen av aktivitetsmodifieringar, tecken på överhettning och kylningstekniker.

• Besök på zoologiska trädgårdar och nöjesparker rekommenderas på molniga dagar. Brev från läkaren till nöjesparkernas administration kan bidra till att förhindra att drabbade personer väntar i långa köer i solen för att minska risken för överhettning.

• Förmågan att svettas uppges av vissa drabbade vuxna förbättras med åldern.

• Gemensamma medicinska tillstånd och sjukdomar förekommer också hos drabbade individer, och inte alla symtom kommer att förknippas med eller förklaras av patientens ektodermala dysplasi.

• Från början av tandvården optimeras chansen att små barn kommer att vara följsamma med att bära proteser. Undvik tandutdragning för att bevara alveolärkammen. Tandvård och operationer kan eventuellt täckas av sjukförsäkringen hos drabbade individer.

• Det finns ingen optimal behandling för periorbitala/periorala rynkor, och långvarig användning av topiska steroider för att hantera detta tillstånd bör undvikas. Topiska immunomodulatorer, topiska keratolytiska medel och topiska D-vitaminanaloger är också enhetligt ineffektiva för behandling.

Vilka komplikationer kan du förvänta dig av sjukdomen eller behandlingen av sjukdomen?

Oförmågan att svettas kan orsaka hypertermi som kan leda till feberkramper och neurologiska skador.

Den minskade sekretionen kan också leda till xerostomi, xerophthalmia, tjocka nässekret, överdrivet cerumen, hes röst, luftvägsinfektioner och dysfagi.

Förlust av mat, viktunderskott och bristande tillväxt kan ses hos drabbade spädbarn och barn.

En ökad förekomst av atopi noteras också hos drabbade individer, inklusive eksem, väsande andning, astma, födoämnesallergi och onormal immunoglobulinproduktion. Symptomatiska behandlingar tolereras väl med begränsade komplikationer.

Det finns för närvarande inget terapeutiskt botemedel mot XLHED, men kliniska försök med ett ersättningsprotein som administreras under nyföddhetsperioden pågår.

Är det möjligt att få tillgång till ytterligare laboratoriestudier; även några som inte är allmänt tillgängliga?

De följande studierna utförs sällan i klinisk miljö och används vanligtvis i forskningssyfte:

• Direkt observation av epidermal kam och svettkanaler på fingertoppen med hjälp av ett stereomikroskop

• Standardfingeravtryck för att bedöma om epidermal kam har förlorat sin tydlighet

• Svett. porer genom att applicera 5 % ftaladehyd på fingertoppen

• Svettporer på permlastiska avtryck från fingertopparna

• Identifiering av svettporer och hudens temperaturmönster på hel hud.kroppstermografi

• Stärkelsejod-svettmönstertest

• Fotototrichogram för att bedöma antalet och karaktären av hår och follikulära enheter

• Hudbiopsi av handflatan eller hårbotten för att bedöma om det finns ett reducerat antal ekkrina strukturer

Hur kan X-linked ectodermal dysplasia förhindras?

För närvarande kan sjukdomen inte förebyggas hos individer med en sjukdomsframkallande mutation.

Vad finns det för bevis?

Bluschke, G, Nusken, KD, Schneider, H. ”Prevalence and prevention of severe complications of hypohidrotic ectodermal dysplasia in infancy”. Early Hum Dev. vol. 86. 2010. pp. 397-9.

Burger, K, Schneider, AT, Wohlfart, S. ”Genotype-phenotype correlation in boys with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia”. Am Med Genet A. 2014.

Casal, MR, Lewis, JR, Mauldin, EA. ”Signifikant korrigering av sjukdomen efter postnatal administrering av rekombinant ectodysplasin A vid x-linked ectodermal dysplasi hos hund”. Am J Hum Genet. vol. 81. 2007.

Hobkirk, JA, Nohl, F, Bergendal, B. ”The management of ectodermal dysplasia and severe hypodontia. Internationella konferensuttalanden”. J Oral Rehabil. vol. 33. 2006. pp. 634-7.

Irvine, AD, Harper, J, Orange, A, Prose, NS. ”Ektodermal dysplasi”. Lärobok i pediatrisk dermatologi. 2006.

Rouse, C, Siegfried, E, Breer, W. ”Hair and sweat glands in families with hypohidrotic ectodermal dysplasia: further characterization”. Arch Dermatol. vol. 140. 2004. pp. 850-5.

Salinas, CF, Jorgenson, RJ, Wright, JT. ”2008 International conference on ectodermal dysplasias classification: conference report”. Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1958-69.

Shah, KN. ”Ektodermal dysplasi”.

Visinoni, AF, Lisboa-Costa, T, Pagnan, NAB. ”Ektodermal dysplasi: klinisk och molekylär översikt”. Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1980-2002.

Wright, JT, Grange, DK, Richter, MK. ”Hypohidrotisk ektodermal dysplasi. GeneReviews”.

Pågående kontroverser om etiologi, diagnos, behandling

Det finns inga pågående kontroverser, men det pågår forskning om en potentiell sjukdomsmodifierande behandling för XLHED.

Förhoppningsfulla djurmodeller hos möss och hundar med gestations- och postnatal administrering av ett syntetiskt rekombinant EDA-A1-protein ledde till fenotypisk räddning, inklusive normalisering av hår, tänder, tårflöde och förbättrad svettning samt minskade luftvägsinfektioner. EDI200 befinner sig för närvarande i fas II-studier och administreras till nyfödda hanar under de två första levnadsveckorna. För mer information, besök clinicaltrials.gov med identifiering NCT01775462.

.