EMBL – European Molecular Biology Laboratory

För vanliga frågor om Pan-Cancer-projektet

• Vad är Pan-Cancer-projektet?
• Vad var syftet med Pan-Cancer-projektet?
• Varför behövdes Pan-Cancer-projektet?
• Vilka var de ledande institutionerna?
• Vilka cancerformer studerades?
• Vilka var de tekniska svårigheterna med att analysera uppgifterna?
• Varifrån kom uppgifterna?
• Vilka är de viktigaste slutsatserna från Pan-Cancer-projektet?
• Vad mer har Pan-Cancer-projektet avslöjat?
• Hur kommer resultaten att hjälpa cancerforskningen?
• Hur kommer Pan-Cancer-projektet att hjälpa cancerpatienter?
• Vad är nästa steg?

Vad är Pan-Cancer-projektet?

Projektet ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, känt som Pan-Cancer-projektet, är ett internationellt samarbete med målet att identifiera gemensamma mönster av mutationer i mer än 2 600 hela cancergenom från International Cancer Genome Consortium (ICGC) och The Cancer Genome Atlas (TCGA). Det bygger på det tidigare arbetet i dessa initiativ, som främst fokuserade på de regioner av genomet som kodar för proteiner.

Vad var målen för Pan-Cancer-projektet?

Syftet med Pan-Cancer-projektet är att förstå de genomiska förändringarna i många former av cancer världen över, i syfte att möjliggöra ytterligare forskning om orsaker, förebyggande, diagnos och behandling av cancer.

DNA-förändringar kan vara ärftliga (så kallade bakterievariationer) eller kan uppkomma under en persons liv (somatiska variationer). Pan-Cancer-projektet undersökte båda typerna av variationer i cancercellers DNA. Forskarna studerade regulatoriska platser (områden i genomet som påverkar andra geners aktivitet), icke-kodande RNA (molekyler som kan ha funktioner som t.ex. reglering av genuttryck) och storskaliga strukturella förändringar i genomet.

Varför behövdes Pan-Cancer-projektet?

Pan-Cancer-projektet är den största och mest omfattande analysen av cancergenom som hittills gjorts. För att förstå de komplexa förändringar i genomet som kan leda till utveckling av cancer behövdes en enorm mängd data. Detta kunde endast uppnås genom samarbete och delning av data. I projektet analyserades nästan alla cancergenom i hela världen som var offentligt tillgängliga när projektet inleddes.

Vilka var de ledande institutionerna?

Pan-Cancer-projektet var ett samarbete mellan mer än 1 300 forskare och kliniker från 37 länder och mer än 70 institutioner. I den vetenskapliga styrkommittén ingick företrädare för de fem ledande institutionerna: European Molecular Biology Laboratory, Ontario Institute for Cancer Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Wellcome Sanger Institute och University of California, Santa Cruz.

Vilka cancerformer undersöktes?

Pan-Cancer-projektet studerade 38 olika tumörtyper från mer än 2658 donatorer. Studien omfattade:

• Cancer i det centrala nervsystemet (CNS) (glioblastom, medulloblastom, oligodendrogliom, pilocytiskt astrocytom, och malignt melanom)

• Hudcancer

• Gilcancer

• Bladdercancer

• Kolorektalcancer

• Ösofaguscancer

• Levercancer

• Lungcancer (hepatocellulärt karcinom, kombinerat hepatocellulärt karcinom/kolangiokarcinom, fibrolamellärt hepatocellulärt karcinom, adenokarcinom, adenokarcinom in situ, mucinöst adenokarcinom, skivepitelcancer; basaloida skivepitelcancer

• Pankreascancer (adenokarcinom, acinarcellcancer, mukinös adenokarcinom, adenoskvamös cancer, neuroendokrint karcinom)

• Prostatacancer

• Magsäckscancer

• Sköldkörtelcancer

• Bencancer (osteoblastom, osteofibrös dysplasi, kondroblastom, krondromyxoid fibrom, adamantinom, chordom, osteosarkom, leiomyosarkom, liposarkom)

• Cervixcancer (adenokarcinom, skivepitelcancer)

• Huvud/halscancer

• Njurcancer (adenokarcinom, kromofobisk typ; adenokarcinom, klarcellstyp; adenokarcinom, papillär typ)

• Lymfocancer (Burkitt, diffusa stora B-celler, follikulär, marginalzon, efter transplantation, kronisk lymfatisk leukemi)

• Myeloisk cancer (akut myeloisk leukemi, kronisk myelomonocytisk leukemi, myelodysplastiskt syndrom med ring sideroblaster, essentiell trombocytemi, polycythaemia vera, myelofibros)

• Ovarialcancer

• Uteruscancer

• Bröstcancer (infiltrerande kanalcancer, medullärt karcinom, mucinöst adenokarcinom, duktmikropapillärt karcinom, lobulärt karcinom)

Vilka var de tekniska svårigheterna vid analysen av uppgifterna?

Det totala datasetetet med mer än 5 000 genomer från 2 658 donatorer (två prover per donator: ett från cancer och ett från en frisk cell) skapade 800 terabyte data. Beräkningarna utfördes i molnet eller på högpresterande beräkningskluster som tillhandahölls av olika institutioner. Datamängder kombinerades sedan för att möjliggöra specifika forskningsstudier med de kombinerade uppgifterna.

Varifrån kom uppgifterna?

Alla genomer som användes i Pan-Cancer-projektet hade tidigare samlats in för andra projekt. Forskarna bearbetade helgenomdata från 2658 donatorer från 48 cancerprojekt runt om i världen.

Vad är det viktigaste resultatet från Pan-Cancer-projektet?

Pan-Cancer-projektet undersökte arten och konsekvenserna av DNA-variationer i cancer, över hela genomet, både från proteinkodande gener och från områden av DNA som inte kodar för proteiner. Detta gör Pan-Cancer-projektet till den mest omfattande analys som hittills utförts av de icke-kodande områdena i cancergenom.

Den viktigaste slutsatsen är att cancergenomet är ändligt och kännbart, men enormt komplicerat. Genom att kombinera sekvensering av hela cancergenomet med en uppsättning analysverktyg är det möjligt att karaktärisera varje genetisk förändring som finns i en cancer. Detta omfattar alla processer som har genererat dessa förändringar, alla biologiska vägar som påverkas av förändringarna, vilka typer av celler som ursprungligen omvandlades och till och med ordningen för viktiga händelser under en cancers livshistoria.

Vad mer har Pan-Cancer-projektet avslöjat?

Den första vågen av resultat har publicerats i mer än 20 vetenskapliga publikationer i Nature och dess närstående tidskrifter. Bland de vetenskapliga höjdpunkterna finns:

• Vetenskapsmän från EMBL presenterar ett verktyg för storskalig analys av genomiska data med hjälp av molntjänster.Mer här.

• EMBL-gruppledare Jan Korbel tar upp utmaningarna med att arbeta med datamängder över nationsgränserna. Mer här.

• Forskare, inklusive forskare från EMBL-EBI, har skapat den största och mest omfattande katalogen över cancerspecifika RNA-förändringar, vilket avslöjar nya insikter om cancergenomet. Mer här.

• Analysen av hela cancergenomerna gav viktiga insikter om genetiska drivkrafter för cancer. Mer här.

• Vetenskapsmännen har upptäckt att de massiva genomiska omläggningar som sker i den process som kallas kromothripsis är mycket vanligare i cancer än vad man tidigare trott. Chromothripsis (eller ”chromosome shattering”) är en mutationsprocess där stora delar av en kromosom genomgår stora genomiska omarrangemang i en enda katastrofal händelse. En fullständig förståelse av hur dessa förändringar driver cancergenomutvecklingen och vilka molekylära mekanismer som är inblandade i deras uppkomst är ett viktigt steg mot att förstå cancergenomutvecklingen. Mer här.

• Med hjälp av en analys av tumörutvecklingen fann forskarna att många cancerformer har ett typiskt, förutsägbart resultat i sina tidiga mutationsmönster. De fann också att mutationer som driver cancerutvecklingen sker flera år, eller till och med decennier, före diagnosen. Mer här.

Hur kommer resultaten att hjälpa cancerforskningen?

Pan-Cancer-projektet har etablerat en enorm resurs för forskarsamhället; en resurs som kommer att understödja den pågående utvecklingen av analysmetoder, utgöra en testplats för nya idéer om cancerutveckling och fungera som ett riktmärke för jämförelse av framtida sekvenseringsstudier.

Pan-Cancer-data är tillgängliga för det bredare forskarsamhället och kommer att bidra till att påskynda ytterligare upptäckter. Med tiden kommer dessa upptäckter att leda till förbättrad diagnos, hantering och behandling av cancer.

Sviten av analysverktyg som genererats av projektet har släppts till det vetenskapliga och kliniska samfundet och kan fritt användas och vidareutvecklas – detta är viktigt eftersom dataanalys har varit ett stort hinder för att förbättra tillgången till sekvensering av cancergenom. De obearbetade sekvenseringsuppgifterna och analyserna i efterföljande led är också öppna för samhället under lämpliga kontroller för att skydda deltagarnas integritet.

Hur kommer Pan-Cancer-projektet att hjälpa cancerpatienter?

Resultaten från Pan-Cancer-projektet kommer att möjliggöra mer individanpassad medicin i framtiden, när klinisk helgenomsekvensering av en patients cancer blir mer allmänt accepterad. Detta kommer att innefatta exakt diagnos av tumörtyp, bättre förutsägelse av det kliniska resultatet och möjlighet att välja den optimala behandlingen för patienten.

Pan-Cancer-forskarna har utvecklat en metod för att ta reda på varifrån cancer kommer (ursprungscellen) hos patienter där detta inte kunde identifieras med hjälp av vanliga diagnostiska tekniker. Detta skulle kunna påverka diagnos och behandling av cancer i framtiden.

Tack vare studien kan forskarna nu identifiera mutationer i arvsmassan som inträffat flera år, eller ibland till och med årtionden, innan en tumör uppträder, vilket gör det möjligt för forskarna att räkna ut tumörernas ålder och de viktiga genomiska stadier som de passerar. Detta gör det möjligt att fastställa de tidigaste förändringarna i utvecklingen av många cancertyper, med potential att utveckla nya strategier för att diagnostisera eller ingripa i tumörer i tidigare skeden. Vi är inte framme ännu, men detta är målet.

Intills har forskarna främst tittat på den del av cancergenomet som kodar för proteiner, vilket innebär att 99 procent av genomet inte har studerats. Pan-Cancer-projektet har fyllt luckorna i vår kunskap om vad som driver cancer. Minst en orsakande genetisk förändring hittades i mer än 95 % av alla cancerformer i studien, och i många enskilda tumörer identifierades 5-10 eller fler orsakande mutationer. Denna information kommer att hjälpa oss att hitta bättre metoder för diagnostik, eftersom de orsakande mutationerna avgör vilken typ av tumör som utvecklas. De kan också peka på användbara läkemedelsmål för framtida terapier. Ett viktigt mål för forskarna är att för en viss patient identifiera alla specifika mutationer som driver hans eller hennes cancer.

Som en del av projektet har forskarna beskrivit många nya processer som genererar mutationer i cancergenom. Dessa processer lämnar distinkta ”mutationssignaturer” i genomet, och dessa signaturer kan ge ledtrådar om vad som kan ha orsakat cancern. Exempelvis kan livsstilsexponeringar som cigarettrökning eller solbadning ge upphov till mycket distinkta mutationsmönster, och på samma sätt kan ärftliga cancersjukdomar leda till distinkta signaturer. Dessa signaturer kan avläsas från en patients cancergenom och jämföras med katalogen av signaturer som identifierats i detta projekt.

Förlängre insikter i cancerbiologin förväntas göras med hjälp av Pan-Cancer-data och relaterade programvaruverktyg som har gjorts tillgängliga för det globala cancerforskarsamhället.