En person som hade mässling för 100 år sedan hjälper forskare att spåra virusets ursprung

En sjuk mänsklig lunga, fixerad i formalin i mer än 100 år, har hjälpt forskare att spåra mässlingsvirusets historia och placera dess ursprung så långt tillbaka som till det sjätte århundradet f.Kr.

Lungan har i åratal legat i källaren till Berlins medicinhistoriska museum tillsammans med hundratals andra lungaexemplar, som alla samlats in och bevarats mellan 1870- och 1930-talen. På jakt efter välbevarade luftvägspatogener gick virologen Sébastien Calvignac-Spencer från Robert Koch-institutet och hans forskargrupp ner i källaren och tittade in i varenda burk. ”Det är en slump” att teamet hittade en lunga som tillhörde en tvåårig mässlingspatient som dog av sjukdomen 1912, sade Calvignac-Spencer.

Teamet lyckades extrahera prover av viruset från den 108 år gamla lungvävnaden och använde det genetiska materialet – det äldsta mässlingsgenomet som någonsin sekvenserats – för att lära sig mer om sjukdomsalstrets ursprung. I en ny studie, som publiceras idag (18 juni) i tidskriften Science, uppskattar de att mässlingen kan ha avvikit från sin närmaste kända släkting, ett numera utrotat boskapsvirus, så tidigt som 528 f.Kr.

Den nya uppskattningen tyder på att viruset kan vara ”mer än 1 000 år äldre än någon tidigare uppskattning”, säger Calvignac-Spencer till Live Science.

Relaterat: 11 (ibland) dödliga sjukdomar som hoppade över arter

Ett sällsynt fynd

Förra studier förutspådde att mässlingen och det utdöda nötkreatursviruset, som kallas rinderpest, splittrades från sin senaste gemensamma förfader mellan 1000- och 1100-talet, enligt en rapport från 2011 i tidskriften Molecular Biology and Evolution (MBE). Den persiske läkaren Muhammad ibn Zakariya al-Razi skrev dock en klinisk beskrivning av mässling på 900-talet, så något stämde inte.

”Uppdelningen mellan mässling och boskapspest är klart underskattad”, säger Joel Wertheim, författare till MBE-rapporten och biträdande professor i medicin vid University of California, San Diego, som inte var inblandad i den nya Science-studien. Dessa underskattningar beror på två kritiska problem: bristen på gamla mässlingsprover och felaktiga antaganden om hur viruset muterar genom tiden, vilket snedvrider de evolutionära modellerna mot ett ”löjligt nytt datum”, berättade Wertheim för Live Science.

Wertheim och hans medförfattare byggde upp en ny modell för att ta hänsyn till dessa faktorer och flyttade fram ursprungsdatumet till slutet av nionde århundradet, men ”vi trodde inte att vi hade rätt”, sa han. Nu har Calvignac-Spencer och hans team nått en mer realistisk uppskattning, delvis genom att inkludera det nyupptäckta exemplaret från 1912 i sin analys, sade Wertheim.

Relaterat:

Innan teamet hittade provet från 1912 var det äldsta mässlingsgenomet som någonsin sekvenserats daterat till 1954, konstaterade författarna. Forskare uppskattar den evolutionära förändringstakten, eller hur mycket och hur snabbt ett virus muterar, genom att jämföra prover som samlats in vid olika tidpunkter och spåra skillnader i deras genetiska kod. Ju fler och äldre prover vi undersöker, desto tydligare blir förändringshastigheten, sade Calvignac-Spencer.

Men ryggraden i mässlingsviruset är RNA, en typ av genetiskt material som bryts ned snabbt jämfört med dess robustare kusin DNA. Provet från 1912 undgick detta öde eftersom lungan hade fixerats i formalin, ett konserveringsmedel som stoppar kemiska reaktioner som annars skulle bryta ned RNA. Formalin ”limmar” också det konserverade RNA:t till närliggande molekyler, vilket gör det svårt att extrahera, säger Calvignac-Spencer.

För att få loss RNA:t skar laget 0,007 ounces (200 milligram) vävnad från lungan och kokade det lilla provet, vilket gjorde att de klibbiga molekylerna inuti lossnade utan att RNA:t förstördes. Teamet konstruerade sedan ”ett nästan komplett” genom från det räddade RNA:t, skriver de. För att ytterligare berika sin evolutionära modell genomsökte teamet samlingen av genetiska prover i det tyska nationella referenslaboratoriet och hittade två mässlingsprover som samlades in 1960 för att lägga till i analysen.

Bygga bättre modeller

Teamet byggde upp sin evolutionära modell från provet från 1912, proverna från 1960 och 127 ytterligare prover, varav de flesta samlades in under eller efter 1990-talet. I en andra modell jämfördes cirka 50 mässlingssekvenser med rinderpestviruset, som förklarades utrotat 2011, och dess närmaste släkting peste des petits ruminants (PPRV), som infekterar getter och får, för att fastställa när dessa patogener splittrades från sin gemensamma förfader.

I båda dessa modeller tog laget hänsyn till ett fenomen som kallas ”renande urval”, vilket många tidigare studier förbisett, säger Calvignac-Spencer. Medan vissa evolutionära tryck lägger till nyttiga mutationer till genomet och håller det stabilt över tid, rensar det så kallade renande urvalet bort skadliga mutationer från genomet innan de kan ackumuleras. Dessa kompletterande krafter bidrar till att bestämma takten i den evolutionära förändringen, så för att uppskatta när mässlingen först uppstod måste man ta hänsyn till det renande urvalet, sade Wertheim.

”Man kan ändra sig med en storleksordning om man tar hänsyn till det renande urvalet”, sade han. Det renande urvalet orsakar delvis att vissa segment av genomet muterar lätt och ofta, medan andra knappt förändras alls, tillade han. ”Du kommer att ha flera mutationer som träffar samma position om och om igen”, men eftersom du bara har ett begränsat antal prover kan du missa några av dessa mutationer, sade Calvignac-Spencer. Teamet utformade sin modell för att fånga upp dessa mutationer som annars kan missas.

Baserat på när rinderpest och mässling skiljde sig åt, inträffade det ”tidigaste möjliga datumet för etableringen av mässling i mänskliga populationer” runt det sjätte århundradet före Kristus, även om det exakta datumet då viruset först infekterade människor fortfarande är okänt.

Författarna noterade att människor för cirka 2 000 till 2 500 år sedan började bygga bosättningar som var tillräckligt stora för att upprätthålla ett mässlingsutbrott, vilket gav viruset en möjlighet att etablera sig. Mässling tenderar att avta i samhällen med färre än 250 000 individer, eftersom invånarna snabbt blir immuna mot, eller dör av, sjukdomen, så ”små mänskliga populationer kunde bara fungera som döda värdländer”, skrev de.

Calvignac-Spencer sade att han är intresserad av att avslöja gamla mässlingsprover, om de finns, för att ytterligare förfina vår förståelse av sjukdomsalstrets historia. Wertheim sade att han förutspår att fler virologer kommer att ansluta sig till jakten på gamla prover som lurar i museikällare och sjukhusarkiv.

”Jag blev förvånad när jag såg att de kunde ta fram ett över 100 år gammalt virus från lungvävnad”, sade Wertheim. Jag tror att fler virologer kommer att börja använda ”äldre och äldre virus i takt med att folk blir mer ambitiösa och uppmuntrade av dessa resultat”, tillade han.

• 20 av de värsta epidemierna och pandemierna i historien
• De 12 dödligaste virusen på jorden
• Topp 10 mystiska sjukdomar

Originellt publicerat på Live Science.