… bifida (SB) är den vanligaste handikappande födelsefelet i Nordamerika, med en frekvens på , 3-4 av 10 000 levande födda . Den vanligaste och allvarligaste formen är myelomeningocele (MM), som står för över 90 % av alla SB-fall. MM är en ryggmärgsskada som kännetecknas av en öppning i kotpelaren genom vilken hjärnhinnorna och nervvävnaden sticker ut. De kliniska konsekvenserna av ryggmärgsskadan är bland annat svårigheter att röra sig, känsel, inkontinens och inlärningsproblem . Uppmärksamhetsbrister hos MM-personer har identifierats via ADHD-klassificeringar (Attention deficit hyperactivity disorder). Barn med MM har större sannolikhet än kontroller att uppvisa kliniskt signifikanta förhöjningar av ADHD (31 % hos MM jämfört med 7 % i den allmänna befolkningen) . Det är särskilt värt att notera att 74,5 % av MM-individerna med signifikanta förhöjningar av ADHD-värden överensstämde med den övervägande inattentiva subtypen av ADHD . En oberoende studie av Ammerman et al. visade liknande resultat . Folsyra är ett B-vitamin som också är viktigt i samband med MM. Studier visar att tillskott av folsyra minskar både förekomsten och återkomsten av neuralrörsdefekter med 72 % i sju länder . Uppgifter som dessa ledde till att folkhälsan rekommenderade tillägg av folat perikonceptionellt och 1998 att alla spannmålsprodukter i Förenta staterna skulle berikas med folsyra. Folsyra är avgörande för cellulära processer, inklusive nukleotidsyntes och metylering. Enzymet 5, 10-metylentetrahy- drofolatreduktas (MTHFR) fungerar i den väg som omvandlar folat till metaboliter som kan användas för cellulära processer, bl.a. metylering av genpromotorförstärkare och proteiner, RNA-, DNA-, aminosyra- och fosfolipidsyntes (se figur 1 ). Exempelvis föreslås dopaminstimulerad fosfolipidmetylering (PLM) vara en viktig mekanism för att modulera neuronernas avfyrning, och nedsatt metyleringsaktivitet kan bidra till uppmärksamhetsstörningar . Neuroblastomceller (SH-SY5Y) som behandlades med 5-formylTHF orsakade en ökad metylering av dopaminreceptor D4 (DRD4) med hjälp av proteinmetyltransferas och S-adenosylmetionin, vilket resulterade i en dosberoende ökning av både basal och dopaminstimulerad PLM . DRD4 är en av de mest replikerade gener som identifierats för att associeras med ADHD . Genetiska varianter i MTHFR har förknippats med MM . De två vanligaste varianterna som studerats är C677T (rs1801133) och A1298C (rs1801131). Förekomsten av någon av dessa varianter i homozygot tillstånd ökar oddsen för att drabbas av SB till 1,5 till 2,4 gånger större än i den allmänna befolkningen, även om uppgifterna för 1298C är motstridiga . Flera studier kopplar samman folat/homocysteinnivåer med kognitiva funktioner. Till exempel uppvisar patienter med folatbrist i det centrala nervsystemet kognitiva brister . Morris et al. visade att personer med låg folathalt hade betydligt sämre minnesfunktion än kontroller . Andra studier visar liknande resultat, dvs. att de kognitiva funktionerna förbättras med högre folatnivåer och minskar med högre homocysteinnivåer. MTHFR är en viktig regulator av folat- och homocysteinnivåerna . I den här studien testade vi om genetisk variation i folatmetabolismenzymet MTHFR var förknippad med manifestation av beteendefenotypen ADHD hos barn med MM. Deltagarna i den här studien var en utökad population från den som användes i Burmeister et al . . Det urval som genotypades för SNPs i MTHFR-genen bestod av 262 MM-individer. Femtio procent av dessa individer var vita och 50 procent var spansktalande. Urvalet bestod av 53 % kvinnor och 47 % män och medianåldern var 12,4 år. Föräldrarnas bedömningsskalor för ADHD fylldes också i på ytterligare patienter för vilka DNA inte fanns tillgängligt. Dessa patienter användes för att jämföra frekvensen av positiva ADHD-testresultat hos MM-personer med positiva ADHD-testresultat hos kontroller. För denna jämförelse var gruppstorlekarna följande: MM-provet bestod av 478 patienter och kontrollprovet bestod av 196 kontrollindivider som inte var drabbade av MM. Etnisk tillhörighet hos individer med MM och kontrollindividerna utan MM anges i tabell 1 . Båda proven bestod av cirka 50 % män och 50 % kvinnor med en medianålder på 13,06 år för MM-patienterna och en medianålder på 12,73 år för kontrollgruppen. Dessa experiment genomfördes med förståelse och skriftligt samtycke från varje försöksperson i enlighet med World Medical Associations etiska kod. Studien godkändes av University of Texas Health Science Center at Houston’s Institutional Review Board med godkännandenummer HSC-MS- 00-0001 och The Hospital for Sick Children Research Ethics Board godkännandenummer 1000006149. Föräldrarna till varje deltagare fyllde i Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) för att bedöma ADHD-status. SNAP-IV-skalan består av 18 punkter, varav 9 representerar beteenden som förknippas med ouppmärksamhet och 9 med hyperaktivitet-impulsivitet. Den är utformad för att överensstämma med kriterierna i Diagnostic and Statistical Manual-IV (DSM-IV), som är allmänt accepterad som en guldstandard för diagnos av ADHD. Föräldrarna bedömde sitt barns beteende på en fyrgradig skala, från noll (inte alls) till tre (mycket), enligt tidigare beskrivning . Deltagare som uppfyllde kliniskt definierade gränsvärden som representerar de övre 5 % av populationen på skalan för ouppmärksamhet betecknades som ”ADHD- Predominantly Inattentive Type”; de som hade förhöjningar i de övre 5 % endast på skalan för hyperaktivitet-impulsivitet representerade ”Hyperactive-Impulsive Type”. Förhöjningar på båda skalorna representerade ”ADHD kombinerad typ”. SNAP-IV är en tillförlitlig föräldrabaserad bedömning av ADHD-beteende med god överensstämmelse med strukturerade intervjuer, som ofta används för att bedöma ADHD i kliniska prövningar och i många forskningsstudier i USA och världen över. SNP-urval, genotypning och statistisk analys utfördes enligt tidigare beskrivning . Kortfattat valdes SNP:er inom referensgenen MTHFR (NM_005957) från University of California Santa Cruz (UCSC) Genome Browser dbSNP Build132-databasen samt HapMap3 public release # 27. SNPs prioriterades för genotypning på grundval av potentiell funktion (t.ex. om varianten ändrar aminosyran), genplacering och en mindre allelfrekvens större än 0,05. Sammanlagt 7 SNPs i MTHFR-genen valdes ut (se figur 2 för ungefärlig placering): rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (även känd som 677C . T), rs1801131 (även känd som 1298A . C, rs2274976 och rs4846049. DNA samlades in från MM-patienter för analys. Genotypning utfördes med hjälp av …
Localizador
Blog Network
