Framtiden för DNA utvecklas nu | ASU News

April 5, 2019

Framstegen inom DNA-tekniken ger upphov till fascinerande frågor om vilken roll den kommer att spela i vårt samhälle, från medicin till mat

Ett gripande i det decennier gamla fallet med Golden State Killer

En kinesisk forskare som skapar de första genredigerade tvillingflickorna

DNA förändrar tydligt vår verklighet.

Med anledning av den nationella DNA-dagen den 25 april tog sig forskare vid Arizona State University tid att reflektera över några stora frågor: Vad förde oss hit, vart är vi på väg härifrån – och bara för att vi kan, ska vi göra det?

Som med de flesta komplicerade ämnen är det bästa stället att börja oftast i början.

Hur allting började

Den genomsnittlige nybörjaren inom vetenskapen kan peka på Human Genome Project, som hade sina rötter på 1980-talet, som ursprunget till den moderna DNA-vetenskapen. Men den går längre tillbaka än så, till upptäckten av den dubbla spiralstrukturen på 1950-talet och utvecklingen av sekvenseringsprocessen på 1970-talet som låste upp den genetiska informationen som finns i DNA.

”Det var avgörande tekniska genombrott som gjorde det möjligt för hela fältet att utvecklas”, säger Robert Cook-Deegan, professor vid School for the Future of Innovation in Society.

Han var själv vittne till hur genomiken tog sin nuvarande form i slutet av 1980-talet, när molekylärbiologen James Watson – samma man som 1953 var medförfattare till den artikel som föreslog DNA-molekylens dubbelspiralstruktur – bad honom att låna ut sin vetenskapliga och hälsopolitiska expertis till Human Genome Project.

Det var då som datortekniken började utvecklas i snabb takt, vilket gjorde det möjligt för forskarna att studera hela genomet på en gång i stället för en gen i taget – för första gången hade de en 30 000-fotsperspektiv på livets byggstenar.

Tecknet genomik myntades i samband med lanseringen av den likalydande tidskriften med expertgranskning 1987 och bidrog till att skilja vetenskapen från genetik, studiet av arv som endast beaktade en gen i taget.

Detta nyvunna perspektiv på de nyfikna interaktionerna och de fascinerande sammanflätningarna mellan kromosomerna och proteinerna som gör oss till de vi är, inledde en epok med mer precisa diagnoser. Genom att analysera en persons arvsmassa och jämföra den med släktingar kunde forskarna peka ut skillnader och likheter i deras arvsmassa som kan göra dem mer benägna att drabbas av vissa sjukdomar eller tillstånd.

”Vi är alla berg, men vi har vissa skillnader.”

– School of Life Sciences Assistant Professor Melissa Wilson

School of Life Sciences Assistant Professor Melissa Wilson studerar evolutionen av könskromosomer och hur de kan vara relaterade till sjukdomsrisk. I en kommande artikel som saknar motstycke teoretiserar hon och ett forskarlag att kvinnors benägenhet att ha ett överaktivt immunförsvar hjälper dem att både övervaka och bekämpa cancer bättre än män.

Hon förklarar användbarheten av referensen till det mänskliga genomet på följande sätt:

”Det är som om jag skulle ge dig ett pussel av Camelback Mountain och säga: ’Det här är det mänskliga genomet, det är Camelback Mountain’. Men egentligen ser en del av oss ut som Appalacherna, en del av oss ser ut som Superstitions och en del av oss ser ut som Four Peaks. Vi är alla berg, men vi har vissa skillnader. Så vi använder pusslet med Camelback Mountain som referens för att se var de är lika och var de är olika.”

I mitten av 2000-talet gjorde nya former av snabbare DNA-sekvensering det möjligt att upptäcka varianter hos individer och populationer.

”Det var en sak som ingen såg komma”, sade Cook-Deegan. Förmågan att identifiera genetiska skillnader mellan befolkningar har stora konsekvenser för spårning av anor, inklusive studiet av gammalt DNA. Det gav forskarna insikt i regional härstamning, migrationsmönster med mera.

I dag har forskarna visserligen redan utnyttjat potentialen hos det naturligt förekommande systemet för redigering av arvsmassan, CRISPR-Cas9, för att genetiskt modifiera spädbarn i livmodern, men Cook-Deegan varnar för att vi fortfarande har mycket mer att lära oss.

”Vi befinner oss i ett småbarnstadium”, sade han. ”Det är bara så mycket data som kommer ut och vi vet så lite om så mycket. Att förstå genomet handlar inte bara om vilka gener man har, utan också om att förstå varför och hur och när de aktiveras och stängs av. …. Vi förstår fortfarande inte alls detta reglerande omkopplingsarbete. Vi är bara i början av att kunna förstå det. Det kommer att pågå i ungefär ett århundrade till.”

Genomet styr precisionsmedicin

Från 1700- till 1900-talet var mikroskopet läkarens dominerande verktyg. De tittade på celler eller vävnader i ett mikroskop och sa sedan: ”Den här patienten har sjukdom X, Y eller Z”, baserat på hur cellerna såg ut. Det var mycket bra och förde hälso- och sjukvården långt framåt.

Då inleddes Human Genome Project. Det var världens största biologiska samarbetsprojekt och ett internationellt vetenskapligt forskningsprojekt med målet att bestämma sekvensen av mänskligt DNA och identifiera och kartlägga alla gener i det mänskliga genomet ur fysisk och funktionell synvinkel. Det avslutades 2003.

”Precisionsmedicin är i grunden ett sätt att finjustera det sätt på vilket vi behandlar våra patienter”, sade LaBaer. ”Med personlig medicin har läkare som jag alltid ansett att vi personaliserade behandlingen. Vi behandlar inte en population utan en individ.”

När LaBaer gick på läkarlinjen på 1900-talet tittade man på vissa celler och vävnader i bröstet i mikroskopet och sa ”infiltrerande duktalt karcinom i bröstet”. Det var patologens terminologi för bröstcancer. Nu vet läkarna att en sjukdom i mikroskop är sju eller åtta olika molekylära sjukdomar om man tittar djupare. Det finns luminal A-typ, luminal B-typ, HER2-typ, trippelnegativ typ och så vidare. Och dessa olika typer beter sig olika på olika kemoterapier. De reagerar också på specifika terapier som inte finns tillgängliga för de andra. Och det är bara bröstcancer. Samma sak gäller för andra typer av cancer och andra sjukdomar.

”På 2000-talet tittar vi mer på dessa molekyler och vi förstår mycket mer om hur de bidrar till sjukdom, vad de säger oss om patientens prognos och vilka möjligheter till terapi vi kan använda”, sade LaBaer.

Humantgenomprojektet skisserade för första gången en fullständig förteckning över mänskliga delar. Genom att titta på det mänskliga genomet fick vi i princip veta alla olika gener som finns där. Det var det första steget, och det var ett stort steg. Men det projektet tittade på ett fåtal människors genom, och människor varierar mycket.

Det amerikanska forskningsprogrammet All of Us Research Program lanserades av den amerikanska regeringen 2018. Det syftar till att utvidga precisionsmedicin till alla sjukdomar genom att bygga upp en nationell forskningskohort med 1 miljon eller fler amerikanska deltagare. Alla över 18 år som bor i USA kan delta.

Vi har alla en sannolikhet att få olika sjukdomar. Men när vi gör det kan våra resultat skilja sig från person till person med samma sjukdom. Mycket av detta är en produkt av våra olika genomer.

”Hur kan vi förstå variationen?” LaBaer sade. ”Vad är variationen mellan oss, och hur kan förståelsen av denna variation bidra till att förutsäga risker för sjukdomar och/eller reaktioner på sjukdomar när de inträffar? Genom att katalogisera all denna information kommer vi att lära oss mycket om dessa typer av faktorer. Det är vad (All of Us) gör för oss.”

Det finns gränser för vad information om genomet kan göra för sjukdomsrisker. LaBaers favoritmetafor är att genomet är ett recept, men människor som får samma recept kan göra rätter som smakar lite olika.

”Genomet är utgångspunkten, men det är inte svaret på allt.”

– Joshua LaBaer, professor och verkställande direktör för ASU:s Biodesign Institute.

Genomet är en blåkopia för hur man gör en person. Människor skiljer sig lite från genomet, eftersom slitage sker på dem. Saker går sönder. Ibland går människor sönder även när de alltid har sett ut att må bra, som en vegansk idrottsman som utvecklar diabetes i slutet av 40-årsåldern.

”Genomet berättar inte nödvändigtvis vad som kommer att hända med en person”, sade LaBaer. ”Den ger oss den matematiska möjligheten till saker som kan hända den personen. … Genomet kan tala om sannolikheten för att vi kan metabolisera vissa läkemedel på vissa sätt. … Det kallas farmakogenomik, och det är mycket viktigt. Genomet är en utgångspunkt, men det är inte svaret på allt.”

Det finns många saker om DNA-information som människor behöver veta, sade LaBaer. Även om hela ditt mänskliga genom kan sekvenseras vet man ganska lite om hur det ska tolkas.

”Om någon säger till dig: ”Åh, vi kommer att sekvensera ditt genom och det kommer att fixa allt”, är det förmodligen inte sant”, sade han. ”Det är nästan säkert inte sant. Visst är en del av dessa element till hjälp. Det finns kända genetiska sjukdomar som man kan upptäcka.”

Om du kommer att få en hjärtsjukdom eller en viss typ av cancer, kan det mesta av det som nu är känt inte förutsäga det. Och i motsats till vad man ser på TV kan genomsekvensering av arvsmassan inte berätta för dig om du är albansk eller lettisk. Vad måste konsumenterna se upp för?

”Du måste vara försiktig med vilken typ av löften som ges om vad du kommer att lära dig av detta”, sade LaBaer. ”Många av dessa företag lovade till en början allt detta medicinska värde för människor, och FDA tvingade dem att backa från detta påstående. Nu marknadsför de flesta av dem sig själva som att de talar om ditt arv. Även där tror jag att mycket av det som utlovas är lite överdrivet i dagsläget. När folk säger att du är 30 procent det ena och 15 procent det andra vet jag inte vad det betyder. Jag vet inte hur väl man förstår det just nu. … DNA är endast användbart om den kliniska informationen som är kopplad till det också är korrekt. Ofta är den inte det.”

LaBaer varnar för att det är värt att titta på det finstilta för integritetsfrågor. Vissa av de företag som sekvenserar genomer säljer informationen till andra företag i forskningssyfte. Teoretiskt sett identifieras den inte som din. De kommer att säga att den kommer från en kaukasisk kvinna i 30-årsåldern, eller något liknande. En stor del av deras affärsmodeller bygger inte på de avgifter du betalat, utan på avgifter för att sälja sekvensen till någon annan. Och som vi diskuterar i andra avsnitt av denna serie finns det inga juridiska hinder för brottsbekämpande myndigheter att gå in på något av dessa företag och se vad de har.

Finnande av lösningar med genterapier

När genredigeringsverktyget CRISPR bröt ut på scenen 2012 såg forskarna omedelbart dess potential att bota genetiska sjukdomar. Samira Kiani har byggt sin karriär kring sin passion för att tillämpa CRISPR-teknik på syntetisk biologi. Som biträdande professor vid School of Biological and Health Systems Engineering har hon inrättat sitt forskningsprogram för att kombinera CRISPR-teknik med syntetisk biologi för att utveckla säkrare och kontrollerbara genterapier.

Är den potentialen realistisk? Hur genomförbara är lösningarna?

Det finns tre huvudområden där CRISPR potentiellt kan påverka, enligt Kiani. Det första är genterapi: Patienter med formella genetiska sjukdomar som metaboliska sjukdomar eller immunsjukdomar har någon form av felaktiga gener.

”Vi kan använda CRISPR för att störa dessa felaktiga gener eller korrigera dessa felaktiga gener”, säger Kiani. ”Den här gången skulle CRISPR göra det möjligt för oss att identifiera den typ av gener som redan finns i mänskligt DNA och bara ändra dem, korrigera dem eller störa de felaktiga generna.”

En annan potentiell arena för CRISPR skulle ligga i att korrigera känslighetsgener som gör att människor löper risk att drabbas av sjukdomar som diabetes, cancer och ateroskleros. Med hjälp av en leveransanordning skulle CRISPR kunna placeras i patientens kropp. Verktyget skulle gå till ett visst organ och ändra generna.

”CRISPR skulle göra det möjligt för oss att någon gång – låt oss säga om fem eller tio år – utveckla en form av genterapi med hjälp av CRISPR och modulera dessa gener så att de inte längre ger känslighet för dessa sjukdomar”, säger Kiani.

Den tredje tillämpning för människors hälsa som Kiani nämner är att korrigera en felaktig gen på embryonalt plan. Om ett par till exempel hade gener som omedelbart skulle leda till en sjukdom hos fostret, skulle de kunna göra in vitro-befruktning och generna skulle kunna korrigeras på embryonivå. Sedan skulle det korrigerade embryot kunna implanteras.

CRISPR används också för att diagnostisera vissa genetiska sjukdomar eller virus som kan infektera celler, t.ex. HPV, hiv eller ebola.

Kliniska tillämpningar är möjliga inom fem till tio år, enligt Kiani. Tekniken utvecklas snabbt – men det finns en hake.

Science fiction-författaren William Gibson sade som bekant: ”Framtiden är här. Den är bara inte allmänt spridd ännu.” Res från en storstad till en stad på landsbygden, eller från en industrialiserad nation till en utvecklingsnation, och den ojämna fördelningen av avancerade saker är uppenbar.

”Med teknik som denna kommer man att ställas inför alla problem med tillgång och lika tillgång”, sade Kiani. ”Hur gör vi det överkomligt för alla läkarmottagningar att ha den? Om vi talar om tillgänglighet för patienter på alla läkarmottagningar skulle jag säga att det är på längre sikt – kanske 15 eller 20 år. När ny teknik utvecklas – internetteknik eller iPhone – varje gång den nya tekniken utvecklas får rika (människor) bättre tillgång till den. Så jag skulle säga att när den här tekniken väl har utvecklats snabbt är den antingen tillgänglig för människor med mer pengar eller så måste regeringar och försäkringsbolag följa med så att de faktiskt ger patienterna tillgång till den här tekniken.”

Spinal muskelatrofi är en handikappande, muskelförtvinande sjukdom som orsakas av att nervcellerna i ryggraden dör. FDA godkände försäljningen av ett nytt läkemedel för behandling av denna sjukdom. Läkemedlet lurar ryggmärgsneuronerna att använda en annan gen för att producera protein, vilket gör att patienten kan överleva. Här är haken: Läkemedlet kostar 750 000 dollar det första året följt av 375 000 dollar per år därefter – livet ut.

Genbehandlingar har potential att lindra detta kostnadsproblem. De kräver att man skapar ett läkemedel som är specifikt för varje patient. Det måste utformas, anpassas, administreras och övervakas av flera experter. För närvarande är inget av detta billigt.

Men det finns ett ljus i slutet av den tunneln, sade Kiani.

”Påståendet med CRISPR är att eftersom det är lättare att återanvända, kan kostnaderna bli lägre”, sade hon.

Vi kan – men ska vi?

Etiska frågor om bioteknik var redan en del av det vetenskapliga och hälsopolitiska samtalet när området humangenetik tog fart, delvis tack vare den forskning om biologiska vapen som pågick fram till konventionen om biologiska vapen 1972 och tillkomsten av bioteknik inom jordbruket (som fortfarande är kontroversiell än i dag).

I samband med DNA-forskningen sade Ben Hurlbut, biträdande professor vid School of Life Sciences, att etiska farhågor uppstod på grund av kombinationen av de förhoppningar som knöts till den kunskap som det mänskliga genomet skulle kunna ge oss – t.ex. förmågan att behandla sjukdomar – och de användningsområden som kan komma att användas och som skulle kunna strida mot allmänintresset.

Hurlbut och kollegor arbetar med att skapa en ny typ av struktur för styrning av området – ett globalt observatorium för genredigering, som han skrev om i en artikel i Nature i mars 2018.

”Under de tidigaste dagarna av utvecklingen av genetik och den teknik som är förknippad med den fanns det en tendens i forskarsamhället att ställa dessa stora etiska frågor”, sade han. ”Men under årens lopp har det funnits ett slags motstånd mot detta och ett tystande av diskussioner som ser långt framåt.”

Cook-Deegan kan intyga det förstnämnda. Några år efter att ha arbetat med det mänskliga genomprojektet skrev han ”The Gene Wars: Science, Politics, and the Human Genome”, en personlig redogörelse för projektets uppkomst och tidiga skeden som också tog upp farhågor om långtgående medicinska och sociala konsekvenser. Senare skulle han grundlägga Duke Universitys Center for Genome Ethics, Law and Policy.

Vad som är intressant med området humangenetik, påpekade han, är att det började ta fart samtidigt som historiker runt om i världen började ompröva eugenikens historia och den s.k. ”rashygien” som ledde till sterilisering och förbud mot äktenskap mellan olika raser. Så i takt med att området utvecklades ökade också oron för att sådana missförhållanden skulle dyka upp igen.

Till samma tid förstod de flesta de potentiella hälsofördelarna med genomik.

”Så från början fanns det etiska diskussioner och en parallell ansträngning att göra något åt politiken, att tänka på de juridiska frågor som skulle behöva tas upp”, sade Cook-Deegan.

Några av de tidigaste etiska frågorna om bioteknik var relaterade till biosäkerhet, militär och industriell kontroll av liv och genteknik. På senare tid, som Hurlbut nämnde, har saker och ting blivit ännu mer komplicerade.

”Vår förmåga att göra saker överstiger vida vår förmåga att göra det på ett etiskt sätt.”

– Andrew Maynard, professor vid School for the Future of Innovation in Society

Som svar på ett företag som sysslade med molekylärdiagnostik och som försökte göra det, beslutade Högsta domstolen 2013 att isolerade mänskliga gener inte kan patenteras. Medan förespråkare av argumentet hävdade att patent skulle uppmuntra investeringar i bioteknik och främja innovation inom genetisk forskning, hävdade motståndarna att patentering av isolerade gener skulle hindra ytterligare sjukdomsforskning och begränsa alternativen för patienter som söker genetiska tester.

Det finns också anledning att ifrågasätta om vi förlitar oss för mycket på vad DNA berättar för oss om sjukdomsriskfaktorer för att bestämma behandlingar och förutsäga hälsoutfall.

”Jag är inte läkare”, sade Wilson, ”men till exempel rekommenderas aspirin att ges till alla för att förebygga stroke. Det visar sig att det inte riktigt fungerar hos kvinnor. Och detta har varit känt i årtionden. Men vi ger det till dem ändå.

”Så vi har personlig medicin baserad på populationer som inte är representativa för de människor vi arbetar med. Om vi verkligen vill ha personlig medicin måste vi faktiskt se till att våra datamängder är representativa för alla. Och det är de tyvärr inte just nu.”

Andrew Maynard, professor vid School for the Future of Innovation in Society, studerar ny teknik och ansvarsfull innovation. I sin nya bok ”Films from the Future” tar han upp ett antal frågor kring etiken i hur vi arbetar med DNA och vad det innebär att innovera på ett ansvarsfullt sätt.

Under de kommande åren tror han att det blir alltmer brådskande, inte bara för vetenskapsmännen utan för alla som DNA-teknologin har potential att påverka, att lära sig hur man kan vara socialt ansvarsfull med den.

”Vår förmåga att göra saker och ting överskrider vida vår förmåga att göra det på ett etiskt sätt”, säger han. ”Så det finns en enorm skyldighet för oss att tänka kritiskt på vad vi gör och ha en öppen konversation om det.”

Genmodifiering på våra bord

När det gäller den kontroversiella jordbruksbiotekniken har genetiskt modifierade organismer funnits sedan början av 1970-talet. Definitionerna varierar, men konsensus råder kring en organism som har ändrats på ett sätt som inte skulle förekomma i naturen.

En bakterie var den första organismen som fick sitt DNA ändrat, följt av en mus och en växt. Den första organismen som modifierades i kommersiellt syfte var Flavr Savr-tomaten, som hamnade i butikshyllorna 1994. Livsmedelsverket förklarade den lika säker som en naturlig tomat. Målet för alla tomatodlare är att kunna hantera dem så snart som möjligt och att de ska ha en längre hållbarhetstid. Tillverkarens avsikt var att bromsa mognaden. Flavr Savrs hade en längre hållbarhet, men de måste fortfarande plockas och hanteras som alla andra vinmogna tomater. Företaget kämpade med vinsterna, främst på grund av att de inte visste tillräckligt mycket om jordbrukssidan av verksamheten, och köptes så småningom av Monsanto.

Flash-forward ytterligare ett decennium och GloFish kom ut på marknaden. De finns fortfarande kvar, för människor som tycker att tropiska fiskar är för trista. År 2015 kom AquAdvantage atlantlax till de kanadensiska marknaderna. Den modifierades för att växa till marknadsstorlek på 16 till 18 månader i stället för tre år och fick till en början inte säljas i USA. I början av mars upphävde dock FDA importförbudet för genetiskt modifierad lax och laxägg.

Oya Yazgan är molekylärbiolog vid College of Integrative Sciences and Arts, där hon undervisar i en kurs om livsmedel och människors hälsa. Hur livsmedel produceras och konsekvenserna av att konsumera olika typer av livsmedel är hennes passion.

Det finns en stor fråga som svävar över GMO-livsmedel: Är de säkra? Det korta svaret – ingen vet riktigt. Forskning har gjorts och använts som referens för att säga att GMO är säkra, men det är varken seriös eller tillförlitlig vetenskap, sade Yazgan.

”Vi måste ta en mycket noggrann titt på dessa innan vi leker med människors hälsa.”

– Oya Yazgan, molekylärbiolog vid College of Integrative Sciences and Arts

”Studierna som de hänvisar till är dåligt utformade och de statistiska analyserna är inte starka, och de drar slutsatser som inte är vetenskapligt giltiga”, sade hon. ”Vi har vissa preliminära bevis som kräver starkare vetenskaplig forskning som visar att det finns skador som orsakas av dessa genetiskt modifierade organismer. Man ser skador på tarmen hos möss och grisar. Det generella större problemet som jag ser är att dessa studier inte är väl utformade. De är mycket kortsiktiga när man tänker på eventuella effekter. Man förkortar dessa studier. Om man inte ser effekterna så drar de slutsatsen att dessa är säkra, vilket enligt min och många andras åsikter är oansvarigt.”

Studier som drar slutsatsen att GMO är säkra har ofta utförts av industrisponsrade forskare. Oberoende forskare har en motsatt uppfattning.

”Många publikationer och nyhetsrapporter och allt som jag tittar på har i princip kopplingar till industrin”, sade Yazgan. ”Detta är en enorm industri – alla är medvetna om det – och känslan är att detta drivs innan vi har definitiva svar om deras säkerhet. Det är min oro och min frustration över detta också.”

GMO-livsmedel är tydligt märkta som sådana i Europeiska unionen. I USA är maten antingen ekologisk eller inte.

”Det finns denna påtryckning eftersom industrin har ett starkare grepp om den vetenskapliga forskningen och publikationerna och vad som görs tillgängligt för allmänheten”, sade Yazgan. ”I Europa finns det fler bestämmelser som kontrollerar utsättningen av dessa genetiskt modifierade organismer och alla andra ämnen också. Det finns ett större offentligt stöd i Europa. Det finns mer företagsstöd i USA. Det är den största skillnaden.”

Vad är det bästa alternativet för oroliga konsumenter? Just nu skulle det vara ekologiskt, eftersom genetiskt modifierade organismer inte är märkta. Det stora jordbruket försöker slingra sig ur reglerna, sade Yazgan.

”Den senaste tekniken som används för att göra modifieringar i generna, de skiljer sig lite från de tidigare och de lämnar inget märke på DNA:t hos de organismer som de förändrar”, sade hon. ”Livsmedelsverket anser inte att de är genetiskt modifierade, även om de är det. De försöker undvika bestämmelserna.”

Intestinala problem, som till exempel irritabel tarm, ökar, men är inte definitivt kopplade till GMO.

”Vi måste ta en mycket noggrann titt på dessa innan vi leker med människors hälsa”, sade Yazgan.

Skrivet av Emma Greguska och Scott Seckel/ASU Now

Mer berättelser i denna serie

• DNA går in i den juridiska labyrinten med potential
• Hur straffrättskipningen utvecklas med DNA
• Skall en biologs DNA-framställning
• Kontroll av livets bok: Genredigering blir säkrare
• Antropologi möter genetik för att berätta vår kollektiva historia