Gemensamma mutationer hos patienter med autoimmun polyendokrinopati-kandidos-ektodermal dystrofi av olika ursprung

Autoimmun polyendokrinopati-kandidos-ektodermal dystrofi (APECED; OMIM *240300, även kallad APS 1,) är en sällsynt autosomalt recessiv sjukdom som är vanligare i vissa isolerade populationer. Den kännetecknas i allmänhet av två av de tre huvudsakliga kliniska symtom som kan förekomma, Addisons sjukdom och/eller hypoparatyreoidism och/eller kronisk mukokutan candidiasis. Patienterna kan också ha ett antal andra kliniska symtom, bland annat kronisk gastrit, gonadalsvikt och sällan autoimmun sköldkörtelsjukdom och insulinberoende diabetes mellitus. Vi och andra har nyligen identifierat genen för APECED, som vi kallade AIRE (för autoimmun regulator). AIRE uttrycks i thymus, lymfkörtlar och fosterlever och kodar för ett protein som innehåller motiv som tyder på en transkriptionsregulator, bland annat två zinkfingermotiv (PHD-finger), en prolinrik region och tre LXXLL-motiv. Sex mutationer, inklusive R257X, den dominerande finska APECED-allelen, har definierats. R257X observerades också hos icke-finska APECED-patienter och förekom på olika kromosomala haplotyper, vilket tyder på olika mutationsursprung. Här presenterar vi mutationsanalyser i en utökad serie av patienter, huvudsakligen av norditalienska ursprung. Vi har upptäckt 12 polymorfismer, inklusive en aminosyrasubstitution, och två ytterligare mutationer, R203X och X546C, utöver de tidigare beskrivna mutationerna, R257X, 1096-1097insCCTG och en 13-bp-deletion (1094-1106del). R257X var också den vanligaste mutationen hos de norditalienska patienterna (10 av 18 alleler), och 1094-1106del stod för 5 av 18 norditalienska alleler. Både R257X och 1094-1106del observerades hos patienter med fyra olika geo-etniska ursprung, och båda associerades med flera olika haplotyper med hjälp av nära flankerande polymorfa markörer som visar på sannolika multipla mutationshändelser (sex respektive fyra). Identifieringen av gemensamma AIRE-mutationer i olika APECED-patientgrupper kommer att underlätta den genetiska diagnosen. Dessutom ger de presenterade polymorfismerna verktyg för att undersöka AIRE:s inblandning i andra autoimmuna sjukdomar, särskilt de som påverkar det endokrina systemet.