Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) for HPV Vaccine for Males

Den här sidan är skrivarvänlig Cdc-pdf

Metoder för GRADE: HPV-vaccin för män

Evidens om fördelar, nackdelar, värden och preferenser samt kostnadseffektivitet granskades i enlighet med GRADE-metoderna (Ahmed F, et al). Den primära policyfrågan var ”Bör HPV4 rekommenderas för rutinmässig användning hos 11-12-åriga pojkar”. De fördelar som övervägdes omfattade förebyggande av genitala vårtor, anal intraepitelial neoplasi (AIN) och analcancer. De skadliga effekterna omfattade allvarliga biverkningar, venös tromboembolism (VTE), synkope och anafylaxi. Uppgifter om effekt kom från en randomiserad klinisk prövning av HPV4 hos män; uppgifter om biverkningar kom från randomiserade kliniska prövningar av HPV4 hos män och kvinnor och studier efter licensering av HPV4 hos kvinnor. Evidens typ för varje studie inkluderade en granskning av studiedesign, risk för bias, inkonsekvens, indirekthet, oprecision och andra överväganden.

Rekommendation Kategori A: Rekommendation som gäller alla personer i en ålders- eller riskbaserad grupp. Rekommendationskategori B: Rekommendation för individuellt kliniskt beslutsfattande. Evidens Typ 1: Randomiserade kontrollerade studier eller överväldigande bevis från observationsstudier. Evidens typ 2: Randomiserade kontrollerade studier med viktiga begränsningar eller exceptionellt starka bevis från observationsstudier. Bevisningstyp 3: Observationsstudier. Bevisningstyp 4: Klinisk erfarenhet och observationer, observationsstudier eller randomiserade kontrollerade studier med anmärkningsvärda begränsningar. Källa: Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ; för ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG). Metoder för utarbetande av evidensbaserade rekommendationer av Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) vid U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccine 29(49):9171-6, 2011.

Tabeller för GRADE: HPV-vaccin för män

Tabell 1. Quadrivalent HPV-vaccin för män: Fördelar*

Kvadrivalent HPV-vaccin för män: Fördelar

Uppdrag HPV 6-, 11-, 16-, 18-relaterade	Nr. försökspersoner (antal studier)	Förekomst hos kontroller	Förekomst hos vaccinerade	Vaccineffekt (95 % KI)	Riskdifferens per 1000 (95 % KI)	Antal som behövs för att vaccinera
Population: Mäna
Genitala vårtor	2798 (1 RCT)	1,99 %	0.22%	89,3% (65,3, 97,9)	-18 (-13, -20)	56
Population: MSMb
Genitala vårtorsc	402 (1 RCT)	4,33%	0,51%	88,1 (13.9, 99.7)	-38 (-6, -43)	26
AIN 1/2/3	402 (1 RCT)	11.5%	2.6%	77.5% (39.6, 93.3)	-89 (-46, -107)	11
AIN 2/3	402 (1 RCT)	6.3%	1.5%	74.9% (8.8, 95.5)	-48 (-6, -59)	21

AIN=anal intraepitelial neoplasi; MSM=män som har sex med män; CI=konfidensintervall; RCT=randomiserad kontrollerad prövning

Tabell 1 Fotnoter
aFöljs upp 2,3 år
bFöljs upp 2.6 år
cPersonlig kommunikation, Carlos Sattler MD, augusti 2011
dFrekvent rapporterad som antal som behövs för att behandla eller NNT
*Av dem som fick alla 3 vaccindoserna och var seronegativa vid dag 1 och DNA-negativa dag 1 till och med månad 7 för respektive HPV-typ (per protokollpopulation)

Referens: från bipacksedel. Vaccineffekt, riskskillnad och antal som behövs för att vaccinera beräknat med GRADEpro-programvaran

Top of Page

Tabell 2. Quadrivalent HPV-vaccin för män: Kvadrivalt HPV-vaccin för män: Bevis Typ av nytta

Resultat Design
(antal studier) Risk för bias Inkonsistens Indirekthet Omprecision Andra överväganden Evidenstyp Population: Män Genitala vårtor RCT (1) Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen 1 Population: MSM Genitala vårtor RCT (1) Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ingen 1 AIN 1/2/3 RCT (1) Inte allvarligt Inte allvarligt Inte allvarligtb Inte allvarligt Inte allvarligt Ingen 1 AIN2/3 RCT (1) Ingen allvarlig Ingen allvarlig Ja,b Ingen allvarlig Ingen 2

MSM=män som har sex med män; AIN=anal intraepitelial neoplasi; CI=konfidensintervall; AIN=anal intraepitelial neoplasi; RCT=randomiserad kontrollerad studie

Tabell 2 Fotnoter
a AIN2/3 anses vara en anal precancerlesion (surrogat för analcancer) nedgraderad med en nivå på grund av indirekthet
b Bevis för MSM tillgängliga från klinisk studie, ingen anledning att misstänka att vaccinets effektivitet för pojkar i åldrarna 11-12 år skulle skilja sig från den som observerats hos MSM, inte nedgraderad på grund av indirekthet

Referens: Gardasil (quadrivalent humant papillomvirus typ 6, 11, 16 och 18 HPV)

Top of Page

Tabell 3. Quadrivalent HPV-vaccin för män: Sammanfattning av skador från RCT:er för preelicensure hos män och kvinnor

Quadrivalent HPV-vaccin för män: Tabell 3: Quadrivalent HPV-vaccin för män: Sammanfattning av skador från RCT:er om förhandsgodkännande för män och kvinnor

Resultat	No. försökspersoner (# studier)	Förekomst hos vaccinerade %	Förekomst hos kontroller %	Sammanfattad risk ratio (95% CI)
Män
SAE	4723 (2 RCTs)	0.4%	0.5%	0.88 (0.38, 2.06)
Synkope	4723 (2 RCT)	0,04%	0,1%	0,50 (0,05, 5.52)
VTE	4723 (2 RCT)	0	0	0	NE
Anafylaxi	4722 (2 RCT)	0	0	NE
Femorb
SAE	18,893 (4 RCT)	1.1%	1,1%	0,97 (0,74, 1,27)
Synkope	18,893 (4 RCTs)	0,2%	0.2%	0,84 (0,45, 1,55)
VTE	18,893 (4 RCT)	0,03%	0,02%	1,33 (0.30, 5,96)
Anafylaxi	18 893 (4 RCT)	0	0,01	0,33 (0,01, 8.20)

NE= icke uppskattningsbar; VTE=venös tromboembolism; RCT=randomiserad kontrollerad studie; CI=konfidensintervall; SAE=allvarliga biverkningar: FDA-definition inklusive dödsfall, sjukhusvistelse, livshotande händelse, funktionsnedsättning, medfödd anomali eller födelsefel som kräver ingrepp eller annan allvarlig händelseExternt; VTE = djup ventrombos, emboli, tromboflebit, trombos eller tromboflebit, ytlig

Tabell 3 Fotnoter
aFrån Merck-protokoll 018 (uppföljning 2.5 år), 020 (uppföljning 3 år)
bFrån Merck-protokollen 007 (uppföljning 3 år), 013 (uppföljning 3,7 år), 013 (uppföljning 3,7 år), 015 (uppföljning 3,7 år), 018 (uppföljning 2,5 år)

Sammanfattat riskkvot beräknat med hjälp av RevMan-programvaran, fixerade effekter

Topp av sidan

Tabell 4. Quadrivalent HPV-vaccin för män: Skador från observationsstudien Postlicensure Vaccine Safety Datalink i kvinnor

Quadrivalent HPV-vaccin för män: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females

Outcome, åldersgrupp (år)	No. doser som administrerats	Fall i vaccinerad grupp (per 10 000 vaccinationer)a	Fall i jämförelsegrupp (per 10,000 vaccinationer)	Relativ risk (95% CI)c
Syncopeb
9-18	351,630	17.35	21.72	0.86 (0.72, 1.02)
19-26	150,544	11.29	19.31	0.54 (0,42, 0,75)
VTEb
9-18	292,302	0,274	0,137	1.98d (0.86, 3.94)
19-26	176,194	0.624	0.851	0.73 (0.37, 1.31)
Anafylaxi
9-26	600,558	0,017	0.015	N/A

VTE=venös tromboembolism; CI=konfidensintervall; N/A=inte tillgänglig

Tabell 4 Fotnoter
a För synkope presenterades observerade frekvenser och riskfönster var dag 0. För VTE justerades frekvenserna efter plats och ålder. Riskfönster inkluderade dag 1-42
b Jämförelsegrupp för synkope var samtidig vaccinerad grupp; för VTE var historisk jämförelsegrupp
c Relativ risk justerad efter plats och ålder; Simulerade konfidensintervall vid den tidpunkt då den övre gränsen uppnåddes
d Bekräftade fall av VTE bland 9-17-åringar hade alla riskfaktorer för VTE (rökning, fetma, användning av p-piller, hyperkoagulära störningar)
e Jämförelsegrupp från Bolkhe et al. Risk för anafylaxi efter vaccination av barn och ungdomar. Pediatrics 2003.

Referens: från Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink.External Vaccine. 2011

Top of Page

Tabell 5. Quadrivalent HPV-vaccin för män: Skador från en observationsstudie av tillverkaren efter licensiering hos kvinnor

Quadrivalent HPV-vaccin för män: Skador från en observationsstudie av tillverkaren efter licensiering hos kvinnor

Quadrivalent HPV-vaccin för män: Skador från en observationsstudie av tillverkaren efter licensiering hos kvinnor

Resultat	No. of Persons	Incidence in vaccinated group (per 1 000 personår)	Incidence in comparison group (per 1,000 personår)	Relativ risk (95% CI)a
Synkope	189,629	24.21	4.04	6.00 (3.91,9.21)b
VTE	189,629	6.32	4.97	1,27 (0,57,2,86)
Allergisk reaktion eller anafylaktisk chock	189,629	0.16	0,21	0,75 (0,32,1,78)c

VTE=venös tromboembolism; CI=konfidensintervall
VTE omfattar följande ICD-9-koder: 452 Portalvenetrombos, 453.0 Budd-Chiari syndrom, 453.1 Trombophlebitis migrans, 453.2 Embolism & trombos i vena cava inferior, 453.3 Embolism & trombos i njurvenen, 453.4-453.9 Akut och kronisk venös embolism & trombos i djupa eller ytliga kärl eller vener på olika ställen eller ospecificerat ställe, V12.51 Personlig historia av venös trombos & embolism.

Uppdrag definieras som förekomst av diagnoskod på akutmottagning eller sjukhusmiljö under vaccinationsriskperioden (vaccinationsdag för synkope & allergisk reaktion/anafylaktisk chock, & 1-60 dagar efter vaccinering för VTE) eller vid självjämförelse efter vaccinering (dvs, ”kontroll”). Dessa koder kan representera en ny händelse, ett befintligt tillstånd, en tidigare historia av tillståndet, en ”uteslutningsdiagnos”, felkodning eller en feldiagnos. En diagnoskod förutsätter inte heller att diagnosen är bekräftad. Ingen validering av dessa koder utfördes genom granskning av journalen.

Tabell 5 Fotnoter
aRelativ risk approximeras genom oddskvot, erhållen från villkorlig logistisk regression;
bFör synkope antyder den relativa riskhöjningen med nedre gränsen för KI som är större än 1 att diagnoskoder för synkope är mer sannolika att förekomma på vaccinationsdagen än under självjämförelseperioden;
cFör allergisk reaktion/anafylaktisk chock granskade den externa säkerhetsgranskningskommittén journaler för kvinnor med diagnoskoder & för dag 0 och fann inget samband mellan diagnos & vaccinering med fyrvalent HPV-vaccin.

Reference: ACIP C. Velicer

Top of Page

Tabell 6. Quadrivalent HPV-vaccin för män: Bevis Typ av nackdelar

Vadrivalt HPV-vaccin för män: Bevis Typ av nackdelar

Resultat	Design (Antal studier, Kön)	Risk för bias	Inkonsistens	Indirekthet	Omprecision	Andra överväganden	Evidens typ
SAE	RCT (2,M; 4,F)	Ingen allvarlig	Ingen allvarlig	Ingen allvarliga	Ja	Ingen	Ingen	2
VTE	RCT (2,M; 4,F)	Ingen allvarlig	Ingen allvarlig	Ingen allvarliga	Ja	Ingen	2
	O (2 F)	Ja	Ingen allvarlig	Yesc	Ingen allvarlig	Ingen	4
Synkope	RCT (2,M; 4,F)	Ingen allvarlig	Ingen allvarlig	Ingen allvarliga	Ja	Ingen	2
	O (2 F)	Ja	Ingen allvarlig	Yesc	Ingen allvarlig	Ingen	4
Anafylaxi	RCT (2,M; 4,F)	Ingen allvarlig	Ingen allvarlig	Ingen allvarliga	Ja	Ingen	2
	O (2 F)	Ja	Ingen allvarlig	Ja	Ingen allvarlig	Ingen	4

VTE=venös tromboembolism; SAE= allvarlig oönskad händelse, RCT= randomiserad kontrollerad studie; O=observationsstudie

Tabell 6 Fotnoter
aData om kvinnor är indirekta, men data om män finns tillgängliga, inte nedgraderade
bRCT:er med liten urvalsstorlek, nedgraderade med en nivå på grund av oprecisionsgrad
cStudier utförda på kvinnor, nedgraderade med en nivå på grund av indirekthet
dMöjlig okontrollerad förväxling, nedgraderad med en nivå på grund av risk för bias

Sammanfattning för Harm: Inga bevis för ökad risk för anafylaxi, VTE eller SAE från 5 RCT:er på män och kvinnor (1 RCT på både män och kvinnor) och 2 observationsstudier på kvinnor. I en av 7 studier fann man att personer som vaccinerats med HPV4 var mer benägna att svimma den dag de vaccinerades än en annan period då vaccinet inte administrerades, sannolikt ett resultat av injektionsrelaterad synkope.

Top of Page

Tabell 7. Sammanfattning av bevistyper för fördelar, nackdelar: Quadrivalent HPV-vaccin för män

Sammanfattningsbevis för fördelar, nackdelar: Quadrivalent HPV-vaccin för män

Samtalsgrupp	Nyttor och nackdelar	Resultat	Studieutformning (Antal studier, kön)	Resultat	Evidens typ	Allmänt bevis typeb
HPV-vaccinering jämfört med ingen HPV-vaccinering	Fördelar	Genitala vårtor	RCT (1,M)	Minskad risk bland vaccinerade	1	2
		AIN1/2/3	RCT (1,M)	Minskad risk bland vaccinerade	1	2
		AIN2/3	RCT (1,M)	Minskad risk bland vaccinerade	2	2
	Harms	SAE	RCT (2,M; 4,F)	Ingen skillnad	2	2
		Synkope	RCT (2,M; 4,F)	Ingen skillnad	2	2
		Synkope	O (2, F)	Ökad risk bland vaccineradea		4	2
		VTE	RCT (2,M; 4,F)	Ingen skillnad	2	2
		VTE	O (2, F)	Ingen skillnad	4	2
		Anafylaxi	RCT (2,M; 4,F)	Ingen skillnad	2	2
		Anafylaxi	O (2, F)	Ingen skillnad	4	2

RCT=randomiserad kontrollerad studie; O=observationsstudie; F=kvinna; M=man; VTE=venös tromboembolism; SAE=serious adverse events

Tabell 7 Fotnoter
a I en observationsstudie fann man att personer som vaccinerats med HPV4 hade större sannolikhet att svimma den dag de vaccinerades jämfört med en annan period då vaccinet inte administrerades
b Övergripande evidens typ 2 baserat på evidens från den starkaste studiedesignen för kritiska nackdelar och fördelar

Topp av sidan

Tabell 8. Överväganden för att formulera rekommendationer: Kvadrivalent HPV-vaccin för män

Överväganden för att formulera rekommendationer: Quadrivalent HPV-vaccin för män

Nyckelfaktorer
Balans mellan fördelar och nackdelar	Fördelarna är större än de potentiella nackdelarna
Evidenstyp för fördelar och nackdelar	Evidens typ 2 nytta Evidens typ 2 skada RCT Evidens typ 4 skada O
Värde	Acip HPV-arbetsgruppens höga värde för förebyggande av cancer hos män
Kostnad-Effektivitet	HPV4 är mest kostnadseffektivt om alla HPV-relaterade resultat förhindras, om vaccinkostnaden är lägre än det nuvarande priset, om täckningen för kvinnor är låg (t.ex. 30 % 3-dosstäckning vid 12 års ålder)

RCT=randomiserad kontrollerad studie; O=observationsstudie

Tabell 8 Fotnoter
Sammanfattning för fördelar och nackdelar: Fördelarna är större än de potentiella nackdelarna och den totala evidensgraden är 2. Det finns ett högt värde för förebyggande av cancer hos män. Kvadruvalent HPV-vaccin är mest kostnadseffektivt om alla HPV-relaterade utfall förebyggs, om vaccinkostnaden är lägre än det nuvarande priset eller om täckningen bland kvinnor är låg. Rekommendation för rutinvaccinering av män i åldern 11 eller 12 år med HPV4 som administreras som en 3-dos serie (rekommendationskategori A; evidens typ 2)

1. C Velicer. Presentation av ACIP. Post-licensure Safety Study of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine among 189 629 Females Presented at October 2011 ACIP Meeting.
2. Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, för ACIP:s arbetsgrupp för evidensbaserade rekommendationer (EBRWG). Metoder för utarbetande av evidensbaserade rekommendationer av CDCExternt. Vaccine 2011;29(49):9171-76.
3. Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team. Epidemiologi av anafylaxi bland barn och ungdomar som är inskrivna i en hälsovårdsorganisationExternal. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
4. Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. Kostnadseffektiviteten av HPV-vaccination av män i USAExternal. Vaccine 2011;29:8443-50.
5. Food and Drug Administration, Product approval information – licensing action, package insert: GardasilExternal (quadrivalent humant papillomvirus typ 6, 11, 16 och 18 HPV), Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
6. Gee J, Naleway A, Shui I,et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety DatalinkExternal. Vaccine 2011;29:8279-84.
7. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in malesExternal. N Engl J Med 2011;364:401-11.
8. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV-vaccin mot anal HPV-infektion och anal intraepitelial neoplasiExternal. N Engl J Med 2011;365:1576-85.

Topp av sidan