För någon som inte är Sherlock-superfantast känner kognitionsneurologen Janice Chen till BBC:s populära detektivdrama bättre än de flesta. Med hjälp av en hjärnskanner spionerar hon på vad som händer i tittarnas huvuden när de ser det första avsnittet av serien och beskriver sedan handlingen.
Chen, forskare vid Johns Hopkins University i Baltimore, Maryland, har hört alla möjliga varianter på en tidig scen, när en kvinna flirtar med den berömda distanserade detektiven i ett bårhus. Vissa tycker att Sherlock Holmes är oförskämd medan andra tror att han är omedveten om kvinnans nervösa närmanden. Men Chen och hennes kollegor upptäckte något märkligt när de skannade tittarnas hjärnor: när olika personer återberättade sina egna versioner av samma scen producerade deras hjärnor anmärkningsvärt likartade aktivitetsmönster1.
Chen hör till ett växande antal forskare som använder hjärnavbildning för att identifiera de aktivitetsmönster som är inblandade i skapandet och återkallandet av ett specifikt minne. Kraftfulla tekniska innovationer inom neurovetenskap hos människor och djur under det senaste decenniet gör det möjligt för forskarna att avslöja grundläggande regler om hur enskilda minnen bildas, organiseras och interagerar med varandra. Med hjälp av tekniker för märkning av aktiva neuroner har man till exempel lokaliserat kretsar som är förknippade med minnet av ett smärtsamt stimulus hos gnagare och lyckats återaktivera dessa banor för att utlösa minnet. Och hos människor har studierna identifierat signaturer för särskilda minnen, som avslöjar några av de sätt på vilka hjärnan organiserar och kopplar samman minnen för att underlätta minnet. Sådana upptäckter skulle en dag kunna bidra till att avslöja varför minnen sviktar vid ålderdom eller sjukdom, eller hur falska minnen smyger sig in i ögonvittnesskildringar. Dessa insikter kan också leda till strategier för att förbättra inlärning och minne.
Hör Sheena Josselyn beskriva arbetet med att avbilda minnet i sinnet.
Din webbläsare stöder inte ljudelementet.
Arbetet innebär ett dramatiskt avsteg från tidigare minnesforskning, som identifierat mer allmänna platser och mekanismer. ”Resultaten från gnagare och människor börjar nu verkligen sammanfalla”, säger neurovetenskapsforskaren Sheena Josselyn vid Hospital for Sick Children i Toronto, Kanada. ”Jag kan inte tänka mig att vilja titta på något annat.”
I sökandet efter engrammet
Det fysiska spåret av ett enskilt minne – även kallat engram – har länge undgått att fångas. Den amerikanske psykologen Karl Lashley var en av de första som sökte efter det och ägnade en stor del av sin karriär åt sökandet. Från omkring 1916 tränade han råttor att springa genom en enkel labyrint och förstörde sedan en bit av hjärnbarken, hjärnans yttre yta. Sedan satte han dem i labyrinten igen. Ofta gjorde den skadade hjärnvävnaden liten skillnad. År efter år förblev den fysiska platsen för råttornas minnen svårfångad. När Lashley 1950 sammanfattade sitt ambitiösa uppdrag skrev han2: ”När jag granskar bevisen för minnesspårets lokalisering känner jag ibland att den nödvändiga slutsatsen är att inlärning helt enkelt inte är möjlig.”
Minnet, visar det sig, är en mycket distribuerad process, som inte är förlagd till en enda region i hjärnan. Och olika typer av minne involverar olika uppsättningar av områden. Många strukturer som är viktiga för minneskodning och minnesåtervinning, till exempel hippocampus, ligger utanför hjärnbarken – och Lashley missade dem i stort sett. De flesta neurovetenskapsmän tror nu att en viss upplevelse får en delgrupp av celler i dessa områden att starta, ändra sitt genuttryck, bilda nya kopplingar och ändra styrkan i befintliga kopplingar – förändringar som sammantaget lagrar ett minne. Enligt nuvarande teorier inträffar minnet när dessa neuroner startar igen och spelar upp de aktivitetsmönster som är förknippade med tidigare erfarenheter.
Vetenskapsmännen har utarbetat några grundläggande principer för detta breda ramverk. Men att testa teorier på högre nivå om hur grupper av neuroner lagrar och hämtar specifika bitar av information är fortfarande en utmaning. Först under det senaste decenniet har nya tekniker för att märka, aktivera och stänga av specifika neuroner hos djur gjort det möjligt för forskare att exakt fastställa vilka neuroner som utgör ett enskilt minne (se ”Manipulering av minnet”).
Credit: Jasiek Krzysztofiak/Nature
Josselyn hjälpte till att leda den här forskningsvågen med några av de tidigaste studierna för att fånga upp engramneuroner hos möss3. År 2009 ökade hon och hennes team nivån av ett viktigt minnesprotein som kallas CREB i vissa celler i amygdala (ett område som är involverat i bearbetningen av rädsla), och visade att dessa neuroner var särskilt benägna att starta när möss lärde sig, och senare mindes, en skrämmande association mellan en auditiv ton och fotstötar. Forskarna resonerade att om dessa CREB-styrda celler var en väsentlig del av räddhetsengrammet, så skulle en eliminering av dem radera det minne som var förknippat med tonen och ta bort djurens rädsla för den. Så teamet använde ett gift för att döda neuronerna med ökade CREB-nivåer, och djuren glömde permanent sin rädsla.
För några månader sedan uppnådde Alcino Silvas grupp vid University of California, Los Angeles, liknande resultat och undertryckte rädslominnen hos möss genom att biokemiskt hämma CREB-överproducerande neuroner4. I processen upptäckte de också att celler med mer CREB vid varje given tidpunkt är mer elektriskt exciterbara än sina grannar, vilket skulle kunna förklara deras beredskap att registrera inkommande upplevelser. ”Parallellt upptäckte våra laboratorier något helt nytt – att det finns specifika regler för hur cellerna blir en del av engrammet”, säger Silva.
Men dessa typer av studier av minnesundertryckning skissar bara upp halva engrammet. För att bevisa bortom allt tvivel att forskarna faktiskt tittade på engram, var de tvungna att producera minnen på begäran också. År 2012 rapporterade Susumu Tonegawas grupp vid Massachusetts Institute of Technology i Cambridge att de hade skapat ett system som kunde göra just det.
Genom att genetiskt manipulera hjärnceller hos möss kunde forskarna märka avfyrande neuroner med ett ljuskänsligt protein. De riktade in sig på neuroner i hippocampus, en viktig region för minnesbearbetning. Med märkningssystemet påslaget gav forskarna djuren en serie fotchocker. Neuroner som reagerade på stötarna utsöndrade det ljuskänsliga proteinet, vilket gjorde det möjligt för forskarna att peka ut de celler som utgör minnet. De kunde sedan trigga dessa neuroner att starta med hjälp av laserljus, vilket återupplivade det obehagliga minnet för mössen5. I en uppföljande studie placerade Tonegawas team möss i en ny bur och gav fotstötar, samtidigt som de återaktiverade neuroner som bildade engrammet av en ”säker” bur. När mössen återvände till den säkra buren frös de av rädsla, vilket visar att det räddhågade minnet felaktigt förknippades med en säker plats6. Arbete från andra grupper har visat att en liknande teknik kan användas för att märka och sedan blockera ett visst minne7,8.
Denna samling arbete från flera grupper har byggt upp ett starkt argument för att det fysiologiska spåret av ett minne – eller åtminstone viktiga komponenter i detta spår – kan kopplas till specifika neuroner, säger Silva. Ändå är neuronerna i en del av hippocampus eller amygdala bara en liten del av ett räddhågat fotchocksengram, som innefattar syner, lukter, ljud och oräkneliga andra förnimmelser. ”Det finns förmodligen i 10-30 olika hjärnregioner – det är bara en vild gissning”, säger Silva.
En bredare pensel
Förbättringar i tekniken för hjärnavbildning hos människor ger forskarna möjlighet att zooma ut och titta på den aktivitet i hela hjärnan som utgör ett engram. Den mest använda tekniken, funktionell magnetresonansavbildning (fMRI), kan inte lösa upp enskilda neuroner utan visar i stället aktivitetsmängder i olika hjärnområden. Konventionellt har fMRI använts för att välja ut regioner som reagerar starkast på olika uppgifter. Men på senare år har kraftfulla analyser avslöjat de distinkta mönster, eller signaturer, av aktivitet i hela hjärnan som uppträder när människor minns särskilda upplevelser. ”Det är en av de viktigaste revolutionerna inom kognitiv neurovetenskap”, säger Michael Kahana, neurovetare vid University of Pennsylvania i Philadelphia.
Utvecklingen av en teknik som kallas multivoxelmönsteranalys (MVPA) har katalyserat denna revolution. Den statistiska metoden, som ibland kallas hjärnavkodning, matar vanligtvis in fMRI-data i en datoralgoritm som automatiskt lär sig de neurala mönster som är förknippade med specifika tankar eller upplevelser. Som doktorand 2005 var Sean Polyn – numera neurovetare vid Vanderbilt University i Nashville, Tennessee – med och ledde en banbrytande studie där MVPA för första gången tillämpades på mänskligt minne9. I hans experiment studerade frivilliga personer bilder av kända personer, platser och vanliga föremål. Med hjälp av fMRI-data som samlades in under denna period tränade forskarna ett datorprogram för att identifiera aktivitetsmönster som var förknippade med att studera var och en av dessa kategorier.
När försökspersonerna senare låg i skannern och räknade upp alla objekt som de kunde komma ihåg, dök de kategorispecifika neurala signaturerna upp på nytt några sekunder före varje svar. Innan de nämnde en kändis, till exempel, dök det ”kändisliknande” aktivitetsmönstret upp, inklusive aktivering av ett område i hjärnbarken som bearbetar ansikten. Det var ett av de första direkta bevisen på att när människor hämtar ett specifikt minne återvänder hjärnan till det tillstånd den befann sig i när den kodade informationen. ”Det var en mycket viktig artikel”, säger Chen. ”Jag anser definitivt att mitt eget arbete är en direkt avkomma.”
Chen och andra har sedan dess förfinat sina tekniker för att avkoda minnen med ökande precision. När det gäller Chens Sherlock-studier fann hennes grupp att mönster av hjärnaktivitet i 50 scener i det inledande avsnittet tydligt kunde särskiljas från varandra. Dessa mönster var anmärkningsvärt specifika och kunde ibland skilja på scener som innehöll eller inte innehöll Sherlock och scener som inträffade inomhus eller utomhus.
Närmast hippocampus och i flera bearbetningscentra på hög nivå, t.ex. i den bakre mediala hjärnbarken, kunde forskarna se att samma scenskådningsmönster utvecklades när varje person senare återberättade avsnittet – även om personerna beskrev specifika scener på olika sätt1. De observerade till och med liknande hjärnaktivitet hos personer som aldrig hade sett serien men som hade hört andras berättelser om den10.
”Det var en överraskning att vi ser samma fingeravtryck när olika personer minns samma scen, beskriver den med egna ord, minns den på vilket sätt de vill minnas”, säger Chen. Resultaten tyder på att hjärnorna – även i högre ordningens regioner som bearbetar minne, begrepp och komplex kognition – kan vara organiserade på ett mer likartat sätt hos olika människor än förväntat.
Meningar som smälter samman
När nya tekniker ger en glimt av engrammet kan forskarna börja studera inte bara hur enskilda minnen bildas, utan också hur minnen interagerar med varandra och förändras över tid.
På New York University använder neurovetaren Lila Davachi MVPA för att studera hur hjärnan sorterar minnen som delar överlappande innehåll. I en studie från 2017 tillsammans med Alexa Tompary, som då var doktorand i hennes labb, visade Davachi frivilliga personer bilder av 128 föremål, som var och en parades med en av fyra scener – en strandscen dök till exempel upp med en mugg och sedan ett tangentbord; ett stadslandskap parades ihop med ett paraply, och så vidare. Varje objekt visades med endast en scen, men många olika objekt visades med samma scen11. Till en början, när de frivilliga matchade objekten med sina motsvarande scener, framkallade varje objekt ett annat hjärnaktiveringsmönster. Men en vecka senare hade de neurala mönstren under denna minnesuppgift blivit mer likartade för objekt som parades ihop med samma scen. Hjärnan hade omorganiserat minnen enligt deras gemensamma sceninformation. ”Denna klustring skulle kunna representera början på inlärning av ”kärnan” av information”, säger Davachi.
Klustering av relaterade minnen kan också hjälpa människor att använda tidigare kunskaper för att lära sig nya saker, enligt forskning av neurovetenskapsmannen Alison Preston vid University of Texas i Austin. I en studie från 2012 fann Prestons grupp att när vissa människor ser ett par bilder (t.ex. en basketboll och en häst) och senare ser ett annat par (t.ex. en häst och en sjö) som delar en gemensam sak, återaktiverar deras hjärnor det mönster som är förknippat med det första paret12. Denna reaktivering verkar binda samman dessa relaterade bildpar; personer som uppvisade denna effekt under inlärningen var bättre på att senare känna igen ett samband – underförstått, men aldrig sett – mellan de två bilderna som inte visades tillsammans (i det här fallet, basketbollen och sjön). ”Hjärnan gör kopplingar och representerar information och kunskap som ligger bortom vår direkta observation”, förklarar Preston. Denna process skulle kunna hjälpa till med ett antal vardagliga aktiviteter, t.ex. att navigera i en okänd miljö genom att härleda rumsliga relationer mellan några få kända landmärken. Att kunna koppla samman relaterade bitar av information för att bilda nya idéer kan också vara viktigt för kreativitet, eller för att föreställa sig framtida scenarier.
I en uppföljande studie har Preston börjat undersöka mekanismen bakom minneslänkning, och har funnit att relaterade minnen kan smälta samman till en enda representation, särskilt om minnena förvärvats i nära anslutning till varandra13. I en anmärkningsvärd konvergens har Silvas arbete också visat att möss tenderar att koppla ihop två minnen som bildats nära i tiden. År 2016 observerade hans grupp att när möss lärde sig att frukta fotstötar i en bur, började de också uttrycka rädsla mot en ofarlig bur som de hade besökt några timmar tidigare14. Forskarna visade att neuroner som kodar för ett minne förblev mer excitabla i minst fem timmar efter inlärningen, vilket skapade ett fönster där ett delvis överlappande engram kan bildas. När de märkte aktiva neuroner fann Silvas grupp faktiskt att många celler deltog i båda burminnen.
Dessa resultat tyder på några av de neurobiologiska mekanismer som kopplar samman individuella minnen med mer allmänna idéer om världen. ”Vårt minne är inte bara fickor och öar av information”, säger Josselyn. ”Vi bygger faktiskt upp koncept, och vi kopplar ihop saker som har gemensamma trådar mellan dem.” Kostnaden för denna flexibilitet kan dock vara bildandet av falska eller felaktiga minnen: Silvas möss blev rädda för en ofarlig bur eftersom deras minne av den bildades så nära i tiden ett räddhågat minne av en annan bur. Genom att extrapolera enskilda upplevelser till abstrakta begrepp och nya idéer riskerar man att förlora vissa detaljer i de enskilda minnena. Och när människor hämtar enskilda minnen kan de bli sammanlänkade eller förvirrade. ”Minnet är inte ett stabilt fenomen”, säger Preston.
Forskarna vill nu utforska hur specifika minnen utvecklas med tiden och hur de kan omformas, förvrängas eller till och med återskapas när de hämtas. Och med förmågan att identifiera och manipulera enskilda engramneuroner hos djur hoppas forskarna kunna stärka sina teorier om hur celler lagrar och serverar information – teorier som har varit svåra att testa. ”Dessa teorier är gamla och mycket intuitiva, men vi kände verkligen inte till mekanismerna bakom dem”, säger Preston. Genom att peka ut enskilda neuroner som är viktiga för vissa minnen kan forskarna mer i detalj studera de cellulära processer genom vilka nyckelneuronerna förvärvar, hämtar och förlorar information. ”Vi befinner oss i en slags guldålder just nu”, säger Josselyn. ”Vi har all den här tekniken för att ställa några mycket gamla frågor.”