Influensavirus tillhör familjen Orthomyxoviridae och har ett enkelsträngat segmenterat RNA-genom. Influensavirusen klassificeras i typerna A, B och C på grundval av deras kärnproteiner. Virus av typ A delas vidare in efter deras höljesglykoproteiner med hemagglutinin- (HA) eller neuraminidasaktivitet (NA). Influensaviruset, som är karakteristiskt för många virus med RNA-genom, genomgår höga mutationsfrekvenser och frekvent genetisk reassortering (kombination och omarrangemang av genetiskt material), vilket leder till variabilitet i HA- och NA-antigenerna. Mindre förändringar i proteinstrukturen i influensa A-stammar (”antigendrift”) förekommer ofta, vilket gör det möjligt för viruset att orsaka upprepade influensautbrott genom att undvika immunförsvarets igenkänning. Större förändringar i HA-antigenet för influensa av typ A (”antigenisk förskjutning”) orsakas av reassortering från olika influensa A-subtyper, t.ex. mellan djursubtyper och humana subtyper, och i sällsynta fall kan sådana förskjutna virus resultera i stammar som kan orsaka stora regionala eller globala pandemiska utbrott. Influensa B- och C-virus drabbar främst människor, medan influensa A-virus infekterar en rad däggdjurs- och fågelarter. Endast typ A och B orsakar sjukdomar hos människor som är av betydelse.
Influensavirus överförs främst via droppar eller andningssekret från infekterade personer. Influensa förekommer över hela världen, med en årlig global angreppsfrekvens som uppskattas till 5 – 10 % hos vuxna och 20 – 30 % hos barn. Influensa är förknippad med en betydande ekonomisk börda i form av kostnader för hälso- och sjukvård, förlorade arbets- eller utbildningsdagar och allmänna sociala störningar i alla åldersgrupper. Sekundär bakteriell lunginflammation är en vanlig komplikation till influensainfektion, särskilt hos äldre personer och personer med vissa kroniska sjukdomar, vilket leder till en betydande grad av sjuklighet och dödlighet. En influensapandemi är en sällsynt men återkommande händelse.
Skydd mot klinisk sjukdom ges huvudsakligen av serumantikroppar, medan IgA-antikroppar från slemhinnan bidrar till resistens mot infektion. HA är det viktigaste antigena målet för neutraliserande antikroppar. På grund av antigenavdrift och antigenförskjutning kan den skyddande effekten av antikroppar som inducerats av en stam minskas eller gå förlorad med tiden, vilket leder till att individer är relativt eller helt oskyddade mot de nya stammarna i omlopp.
Influensavaccin
Världshälsoorganisationen granskar den epidemiologiska situationen i världen två gånger om året och rekommenderar vid behov nya vaccinstammar i enlighet med tillgängliga bevis. I allmänhet är säsongsinfluensavacciner trivalenta och innehåller en blandning av influensa A- och B-stammar som tros vara mest sannolika att cirkulera under den kommande säsongen. Monovalenta vacciner har dock producerats mot pandemiska stammar. Det är nu vanlig praxis att använda reassorterade stammar för produktion som ger höga halter av lämpliga ytantigener. Reassorterade stammar för vaccinproduktion har ytglykoproteinerna (HA och NA) från det cirkulerande epidemiska viruset men de interna proteinerna från en standardiserad produktionsstam, vilket eliminerar en stor del av de risker som är förknippade med hantering av patogena stammar. Viruset odlas i kycklingembryon eller cellkulturer för framställning av vacciner. På grund av behovet av att snabbt tillverka nya vacciner som svar på de sannolika stammar som identifieras måste en unik uppsättning lagstadgade krav tillämpas på utveckling, testning och utgivning av både säsongsinfluensavacciner och influensavacciner för pandemisk respons. Det finns två typer av influensavaccin: ett inaktiverat (avdödat) preparat som injiceras och ett försvagat influensavaccin som normalt ges nasalt.
Det finns tre typer av inaktiverade vacciner, hela virusvacciner, delade virusvacciner och subenhetsvacciner. I delade virusvacciner har viruset brutits upp av ett detergent. I subunitvacciner har HA och NA renats ytterligare genom att andra viruskomponenter avlägsnats. Vissa formuleringar innehåller adjuvans och de flesta flerdosflaskor innehåller konserveringsmedlet thiomersal. Levande, försvagade influensavacciner har baserats på en temperaturkänslig variant av vaccinvirusstammar som replikerar bra i nasofarynx men dåligt i de nedre luftvägarna.
Standardisering av influensavaccin
Skrivna standarder
Inaktiverade vacciner
WHO:s rekommendationer för produktion och kvalitetskontroll av inaktiverade influensavacciner utarbetades första gången 1967 och reviderades därefter 1978, 1990 och 2003. Den senaste revideringen tar hänsyn till användningen av däggdjursceller för produktion, användningen av adjuvans, utvecklingen av omvänd genetik för generering av vaccinvirus och ökade nivåer av pandemiplanering.
- Recommendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated), WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Addendum till: Bilaga 3 till WHO Technical Report Series, No. 927 – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
pdf, 147kb
Livt försvagade vacciner
WHO:s rekommendationer för framställning och kvalitetskontroll av levande försvagade influensavacciner formulerades 1978 för att ta hänsyn till det ökande intresset för immunisering med hjälp av levande försvagade virus som introduceras genom den naturliga smittvägen. Dessa rekommendationer reviderades senare och antogs av ECBS vid dess 60:e möte 2009.
- WHO:s rekommendationer för att säkerställa kvalitet, säkerhet och effektivitet hos influensavacciner (humana, levande försvagade) för intranasal administrering, Technical Report Series, 977, Annex 4
pdf, 942kb
Pandemiska vacciner
Vägledning för att förse nationella tillsynsmyndigheter och vaccintillverkare med råd om de senaste rönen när det gäller regleringsvägar för pandemiska influensavacciner, regleringsmässiga överväganden som ska beaktas vid utvärderingen av vaccinkandidaternas kvalitet, säkerhet och effekt samt krav på effektiv övervakning av vacciner mot pandemisk influensa efter utsläppandet på marknaden godkändes av ECBS 2007 och 2016.
Det krävs noggrann riskbedömning och strikta försiktighetsåtgärder för biosäkerhet och biosäkerhet i laboratorie- och tillverkningsmiljöer för att garantera en säker hantering av humanpandemiska influensavirus, vaccinkandidatvirus (CVV) och influensavirus med pandemipotential (IVPP), eftersom en okontrollerad utsättning av sådana virus skulle kunna få en betydande inverkan på folkhälsan. År 2007 publicerades WHO:s biosäkerhetsriskbedömning och riktlinjer för produktion och kvalitetskontroll av pandemivaccin mot humaninfluensa som svar på det pandemiska hot som utgjordes av högpatogena aviära influensavirus (HPAI) A(H5N1) och behovet av att påbörja utvecklingen av vacciner. Sedan dess har erfarenheten av att använda både IVPP- och pandemivirus vid utveckling och produktion av CVV ökat globalt. Som svar på 2009 års pandemi orsakad av viruset av subtypen A(H1N1)pdm09 och uppkomsten av lågpatogena aviära influensavirus (LPAI) A(H7N9) som kan infektera människor och orsaka allvarlig sjukdom med hög dödlighet, uppdaterades 2007 års riktlinjer vid två tillfällen av WHO. Vid flera av WHO:s samråd – bland annat vid WHO:s halvårsvisa möten om vaccinsammansättning, möten om den globala handlingsplanen för influensavacciner och ”switch”-möten om influensavaccinering i början av en pandemi – har man dessutom konstaterat att testningstiderna för CVV:er är en av flaskhalsarna för en snabb vaccinsats. Mot bakgrund av denna och annan utveckling begärde industrin, tillsynsmyndigheter och laboratorier i WHO:s globala system för övervakning och reaktion på influensa (GISRS) att WHO skulle göra en översyn av 2007 års riktlinjer. Efter en serie samrådsprocesser godkändes de uppdaterade riktlinjerna av ECBS 2018 och offentliggjordes som bilaga 3 i TRS 1016.
- Regulatory preparedness for human pandemic influenza vaccines, TRS 963, Annex 2
pdf, 5.94Mb - Riktlinjer för beredskap för tillhandahållande av marknadsföringstillstånd för vacciner mot pandemisk influensa hos människor i icke-vaccinproducerande länder, TRS 1004, bilaga 7
pdf, 193kb - Riktlinjer för säker utveckling och produktion av vacciner mot pandemiska influensavirus hos människor och influensavirus med pandemipotential, bilaga 3, TRS 1016
pdf, 250kb
Ersättande av bilaga 5 till WHO TRS nr. 941; och WHO 2009 A(H1N1) uppdaterad, ad WHO 2013 A/H1N1) uppdaterad - Generiskt protokoll för kalibrering av arbetsreagens för säsongsinfluensa och pandemisk influensa som används av WHO:s viktiga tillsynslaboratorier, TRS 979, bilaga 5
pdf, 192kb - WHO:s arbetsgruppsmöte om revidering av WHO TRS 941, bilaga 5: WHO Biosafety Risk Assessment and Guidelines for the Production and Quality Control of Human Influenza Pandemic Vaccines, 9-10 maj 2017
pdf, 180kb - Informellt samråd om WHO:s biosäkerhetsriskbedömning och riktlinjer för produktion och kvalitetskontroll av nya vaccinvaccinkandidatvirus och pandemivacciner mot mänsklig influensa, Genève, Schweiz, 23-24 april 2018
pdf, 460kb
Referensmaterial
På grund av behovet av formuleringar som matchar de för närvarande cirkulerande influensastammarna, produceras och distribueras vaccinkandidatvirus (produktionsvirus) som matchar dem som rekommenderas att ingå i säsongsvacciner och pandemivacciner på begäran till kvalificerade institutioner av WHO:s samarbetscentrum för referens och forskning om influensa.
Referensantigen och antiserumreagens för standardisering av vacciner produceras av flera laboratorier. Dessa fastställs inte som WHO-referensmaterial av expertkommittén för biologisk standardisering (ECBS) på grund av tidsbrist.
- Generic protocol for the calibration of seasonal/pandemic influenza antigen working reagents by WHO Essential Regulatory Laboratories
pdf, 191kb
I det här dokumentet finns ett generiskt protokoll för kalibrering av arbetsreagens för influensaantigen som används av de fyra WHO:s Essential Regulatory Laboratories (ERLs). Det representerar ERL:s samförstånd om processen för att tilldela ett potensvärde till ett nyetablerat influensantigenreagens för användning vid potensprövning av inaktiverade influensavacciner. Ett arbetsreagens (eller referensreagens) för influensaantigen är ett preparat av inaktiverat helvirus som har frystorkats och kalibrerats på det sätt som beskrivs i detta dokument.
Kalibreringsprocessen inbegriper framställning av en primär vätskestandard (PLS) och ett stort parti frystorkat antigen av ett av ERL:s. PLS distribueras till alla andra ERL för oberoende kalibrering. Prover av det frystorkade antigenet distribueras också till de andra ERL och kalibreras mot PLS med hjälp av SRD.
Mötesrapporter
- Sammanfattning av WHO:s konsusltation om influensavaccin för gravida och ammande kvinnor: Krav på kliniska data för produktmärkning.
pdf, 400kb - Executive Summary: WHO working group meeting on Labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 24-25 September 2015, Geneva, Switzerland
pdf, 214kb - Executive Summary: WHO:s informella samråd om märkningsinformation om influensavacciner avsedda att användas hos gravida kvinnor, 4-5 april 2016, Genève, Schweiz
pdf, 47kb
Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), Storbritannien
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japan
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australien.
Prekvalificerade influensavacciner
Influensavacciner, både pandemiska och säsongsbetonade, är prekvalificerade för upphandling av FN-organisationer:
- Vaccinkvalitetsprekvalificerade vacciner
.