1 Ketos hos nötkreatur
Ketos hos nötkreatur är egentligen minst tre olika syndrom som uppträder hos kor under laktationen (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). Syndromen kännetecknas av anorexi, depression (vanligtvis), ketonemi, ketolaktia, ketonuria, hypoglykemi och minskad mjölkproduktion. De tre syndromen är ketos vid underutfodring, alimentär ketos och spontan ketos.
Underutfodringsketos uppstår när en mjölkko inte får tillräckligt med kalorier för att tillgodose kraven under laktationen plus underhåll av kroppen. Denna version av ketos kan lämpligen delas in i näringsmässig underutfodringsketos och sekundär (eller komplicerad) ketos. Den förstnämnda formen uppstår när kon har normal aptit men får en otillräcklig mängd foder eller en diet med låg metabolisk energitäthet. Den senare uppstår när en ko har någon annan sjukdom, t.ex. hypokalcemi, mastit och metrit, som dämpar aptiten och gör att kon konsumerar otillräckligt med näringsämnen. I de flesta avseenden liknar ketos vid underutfodring den svältketos som förklarats tidigare, förutom att det finns den extra kaloriska och glykemiska belastningen från mjölkproduktionen.
Alimentär ketos uppstår när nötkreatur har utfodrats med förstört ensilage som innehåller för stora mängder smörsyra (Adler et al., 1958; Brouwer och Kijkstra, 1938). Som tidigare diskuterats har pommens epitel en hög kapacitet att aktivera butyrat till acetoacetat och 3-hydroxibutyrat. Under förhållanden där för mycket butyrat presenteras för pommens epitel kommer stora mängder 3-hydroxibutyrat att produceras och släppas ut i cirkulationen med ketos som följd. Alimentär ketos är då egentligen butyrattoxikos.
Spontan ketos är förmodligen den vanligaste, mest undersökta, mest kontroversiella och minst förstådda formen av bovin ketos. Den förekommer hos högproducerande mjölkkor som är nära toppen av laktationen, som har tillgång till rikligt med foder av hög kvalitet och som inte har någon annan sjukdom (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Sjukdomen åtföljs inte av allvarlig acidos (Sykes et al., 1941) och spontan återhämtning är vanlig även om mjölkproduktionen minskar kraftigt (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Det finns flera scheman som föreslagits för den molekylära patogenesen för syndromet. När dessa scheman diskuteras kommer det att bli uppenbart att de inte nödvändigtvis utesluter varandra och att mer än ett av dem kan vara korrekt och kan förekomma samtidigt hos samma djur.
Den mest allmänt accepterade teorin om bovin ketos är hypoglykemiteorin (Baird, 1982). Enligt denna teori är hypoglykemi den drivande kraften i syndromet och orsakar i slutändan ketonemi. Mjölkkor väljs ut för att stanna kvar i besättningen mer på grund av mjölkproduktionen än på grund av någon annan faktor. Därför har mjölkkor under många generationer valts ut för att ha en metaboliskt aggressiv mjölkkörtel. Detta urvalskriterium har inneburit att mjölkkorna ska producera en maximal mängd mjölk utan att ta hänsyn till de metaboliska konsekvenserna för resten av djuret. Det är därför inte förvånande att mjölkkörteln ibland kan ta ut glukos från plasman snabbare än vad levern kan tillföra det igen, vilket leder till hypoglykemi även hos ett välmatat djur. Hypoglykemin leder till ketonemi genom mekanismer som diskuterats tidigare och senare i denna diskussion. Hypoglykemi och ketonemi kan leda till att kon blir tillräckligt sjuk för att minska sitt foderintag. Vid denna tidpunkt kommer syndromet att likna ketos vid underutfodring.
Som tidigare förklarats motsvarar hög mjölkproduktion en hög hastighet av plasmaglukosutnyttjande i mjölkkörteln, vilket motsvarar en hög hastighet av hepatisk glukoneogenes. Hos en lakterande ko utgör plasmaglukoskoncentrationen balanspunkten mellan hepatisk glukosproduktion och perifert glukosutnyttjande, där mjölkkörteln är den främsta användaren. Om det perifera glukosutnyttjandet skulle gå före den hepatiska glukosproduktionen uppstår hypoglykemi. Teoretiskt sett borde hypoglykemi under dessa omständigheter leda till en minskning av plasmainsulin och en ökning av plasmaglukagonnivåerna. Lägre plasmainsulin och högre plasmaglukagon borde öka aktiviteten hos hormonkänsligt lipas i fettvävnad, vilket kommer att leda till ökade plasmanivåer av LCFA. Följaktligen kommer fler LCFA att nå levern och överskrida dess kapacitet att oxidera dem helt eller återförestra dem, och ökad ketogenes kommer att bli resultatet.
Vilka bevis stöder denna teori? För det första är den stora majoriteten av kor med klinisk spontan ketos faktiskt hypoglykemiska (Baird et al., 1968; Gröhn et al., 1983; Schwalm och Schultz, 1976). För det andra är kor med spontan ketos vanligtvis hypoinsulinemiska (Hove, 1974; Schwalm och Schultz, 1976). För det tredje har det visat sig att postparturala mjölkkor har förhöjda nivåer av immunreaktivt glukagon i plasma jämfört med före laktationen (De Boer et al., 1985; Manns, 1972), vilket är ännu högre hos kor med ketos (Sakai et al., 1993). För det fjärde har ketotiska kor förhöjda nivåer av LCFA i plasma (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968; Schwalm och Schultz, 1976).
En del undersökningar av de molekylära mekanismerna för ketogenes i levern hos ketotiska kor har utförts (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). I synnerhet har man intresserat sig för de hepatiska mitokondriella oxaloacetatnivåerna. I diskussionen om ketogenes som presenterades tidigare noterades att när förhöjda nivåer av LCFA i plasma uppstår kan levern återförestrar dem eller oxiderar dem till acetyl-CoA. Acetyl-CoA kan oxideras till koldioxid förutsatt att det finns tillräckligt med oxaloacetat för att möjliggöra inträde i citronsyracykeln som citrat. För att citronsyracykeln ska fungera måste det också finnas en tillräcklig mängd ADP tillgängligt för fosforylering, annars kommer ackumulering av NADH att bromsa cykeln. Om acetyl-CoA ackumuleras kommer överskottet att avledas till ketogenes.
I två studier har man försökt undersöka oxaloacetatkoncentrationerna i levern hos ketotiska kor (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Olika metoder användes för att uppskatta oxaloacetatkoncentrationerna; i den ena studien (Ballard et al., 1968) drogs slutsatsen att det inte skedde någon förändring av oxaloacetatkoncentrationen under ketos, och i den andra drogs slutsatsen att oxaloacetatkoncentrationerna var lägre hos ketotiska än hos friska kor (Baird et al., 1968). Egentligen mätte båda studierna total hepatisk oxaloacetat snarare än mitokondriell oxaloacetat, vilket kan vara avgörande vid ketogen kontroll. Det har dock inte funnits några belägg för att levern hos idisslare skulle skilja sig från levern hos icke idisslare när det gäller konceptet att ketogenes kommer att uppstå om levern får tillräckligt med LCFA. Det finns inte tillräckligt med forskning om kontrollen av lipolysen i fett hos idisslare. Framför allt har det inte gjorts tillräckligt med forskning om skillnader i plasmanivåer av lipogena och lipolytiska hormoner och om fettets känslighet för dessa hormoner i ko-populationer som är mottagliga respektive inte mottagliga för ketos. Oavsett hur låga mitokondriella oxaloacetatnivåerna kan vara i levern kommer ketogenes inte att inträffa i betydande omfattning utan en tillräcklig prekursor i form av LCFA, och omvänt skulle ketogenes kunna inträffa med normala oxaloacetatnivåer om levern presenterades med en tillräckligt hög koncentration av LCFA.
Det har dock uppmärksammats att mjölkkor kan bli ketonemiska utan att det föreligger en signifikant hypoglykemi (Ballard et al, 1968; Gröhn et al., 1983). Detta är ofta fallet med subklinisk ketos där ketonemi förekommer utan andra tecken på ketos. Det har postulerats att det finns en lipolytisk signal av okänd identitet för lipolys för att tillgodose bröstens behov av LCFA, som är oberoende av plasmaglukoskoncentrationen (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983). De ökade LCFA i plasma leder direkt till ökad hepatisk ketogenes.
När det först observerades att glukokortikoider verkade vara en effektiv behandling av spontan ketos, ställdes hypotesen att sjukdomen berodde på binjurebarksinsufficiens (Shaw, 1956). Denna teori har fallit i onåd eftersom det har visat sig att ketotiska kor har högre plasmanivåer av glukokortikoider än friska kor (Robertson et al., 1957). Glukokortikoider är effektiva och har troligen sin effekt genom att stimulera proteolysen och hämma glukosanvändningen i muskeln, vilket ger glukoneogena prekursorer och glukos (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly och Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan och Carver, 1963).
Den effektiva effekten av glukos eller glukosprekursorer som ketosbehandlingar gynnar den hypoglykemiska teorin. Parenteral glukos ger nästan omedelbar lindring även om återfall är vanliga (Kronfeld, 1980). Glukoneogena prekursorer, såsom propylenglykol, glycerol och natriumpropionat, har visat sig vara effektiva (Emery et al., 1964; Kauppinen och Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Behandling av kor med bovint somatotropin under en laktation verkar minska sannolikheten för ketos under nästa laktation (Lean et al., 1994). Kor som behandlas med somatotropin verkar ha mindre kroppsfett och mer skelettmuskulatur, så efter kalvning finns det mindre fett att mobilisera till LCFA och mer protein att mobilisera som glukosprekursor. Därför är det mindre sannolikt att hypoglykemi och efterföljande fettsyre- och ketonemi uppstår.