- Abstract
- 1 Introduktion
- 2 Material och metoder
- 3 Resultat
- 3.1 Patientkarakteristika och preoperativa fynd
- 3.2 Radiologiska fynd och tumörlokalisering
- 3.3 Bronkoskopifynd och preoperativ patologisk diagnos
- 3.4 Preoperativa behandlingar
- 3.5 Operativ strategi och kirurgiska resultat
- 3.6 Patologiresultat
- 3.7 Postoperativa behandlingar
- 3.8 Uppföljning och återfall
- 3.9 Överlevnad
- 4 Diskussion
- 4.1 Klinisk presentation och preoperativ diagnos
- 4.2 Preoperativ kemoterapi och adjuvant behandling
- 4.3 Kirurgisk behandling
- 4.4 Patologiska resultat
- 4.5 Prognostiska faktorer
Abstract
Objektiv: Att studera resultaten av kirurgisk behandling av primärt lungsarkom. Metoder: Mellan 1982 och 1998 utförde vi 18 makroskopiskt kompletta resektioner för primära sarkomer i lungan. Alla patienters journaler granskades, liksom patologiska objektglas. Förekomst av symtom, tumörstorlek (mer eller mindre än 5 cm), fullständig resektion, TNM-stadium och histologisk grad analyserades för att hitta prediktorer för överlevnad. Resultat: Patienterna bestod av 11 kvinnor och sju män vars ålder varierade från 19 till 73 år (medelvärde 50 år). Den genomsnittliga tumördiametern var 8,05 cm (intervall 2,5-15 cm) Det fanns en tumör av grad 1, åtta tumörer av grad 2 och nio tumörer av grad 3. Tumörerna hos två patienter var oskadliga vid första presentationen, och en annan var av tveksam resektabilitet enligt datortomografin. Dessa tre patienter fick preoperativ kemoterapi, med ett partiellt svar hos de två icke-resektibla patienterna vilket möjliggjorde makroskopiskt fullständig resektion i båda fallen. Vi utförde 12 lobektomier (utvidgade till bröstväggen i två fall och till diafragman i två fall) och sex pneumonektomier (utvidgade till bröstväggen i ett fall och till den övre vena cava i ett fall). Dödligheten efter operationen och 30 dagar efter operationen var noll. Resektionsmarginalerna var invaderade i två fall. Sex patienter fick post-operativ kemo- eller strålbehandling och tre andra genomgick upprepade resektioner på grund av återfall av lungsarkom. Inga patienter gick förlorade i uppföljningen. Lungsarkomer återkom hos åtta patienter (44 %) och ledde till döden i fem fall efter en genomsnittlig period på 17 månader. Den totala medianöverlevnaden var 48 månader och den försäkringstekniska 5-årsöverlevnaden 43 %. Endast TNM-steget korrelerade med signifikant ökad överlevnad. Slutsats: Eftersom fullständig resektion är det bästa terapeutiska alternativet för att uppnå en acceptabel överlevnad vid primära lungsarkomer kan preoperativ kemoterapi vara ett användbart komplement för att öka resektabiliteten hos dessa tumörer.
1 Introduktion
Primärsarkomer i lungan är sällsynta tumörer som utgör en heterogen grupp av neoplasmer vars kliniska beteende förblir oklart . Följaktligen är många fler sarkomer i lungan metastatiska än primära, och ett primärt lungsarkom kan inte diagnostiseras om inte en alternativ primär källa noggrant har uteslutits genom kliniska och radiografiska undersökningar. Följaktligen är det få författare som beskriver hanteringen av primära lungsarkomer, och före 1975 omfattade dessutom många av dem lymfoproliferativa sjukdomar eller karcinosarkom . Erfarenheterna av kirurgisk resektion är sparsamma och nyttan av neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi är okänd. I denna retrospektiva studie granskade vi de patienter med bekräftade primära sarkom i lungan som behandlades kirurgiskt, med kurativt syfte, under en 17-årsperiod vid en enda institution.
2 Material och metoder
Mellan 1982 och 1998 behandlades 18 patienter för primära lungsarkom vid Thoraxkirurgiska enheten vid Universitetssjukhuset i Lille, i enlighet med datorsökning av kirurgilistan, kompletterad med en manuell sökning. Kliniska data, operationsrapporter, paraffinininbäddade block och makroskopiska objektglas fanns tillgängliga för alla patienter. Under samma period genomgick 1575 patienter lungresektion för primär malign tumör. Primärt lungsarkom diagnostiserades hos 18 patienter (1,1 % av de 1 575 lungresektionsfallen) utifrån avsaknad av sarkom på någon annan plats, utifrån anamnesen och utifrån kliniska eller radiologiska undersökningar som utförts preoperativt och under uppföljning, vilka i samtliga fall erhölls från den remitterande läkaren. Patienter med maligna lymfom och karcinosarkom uteslöts från studien. Alla överlevande patienter följdes upp tills studien avslutades (juli 1999). Patologiska preparat undersöktes på nytt av två patologer med erfarenhet av patologi för mjukdelstumörer. Immunohistokemi och elektronmikroskopi utfördes också. Den histologiska klassificeringen baserades på Världshälsoorganisationens reviderade histologiska typning av mjukdelstumörer och tumörindelningen på Mountain revised system for staging lungcancer.
Tumörer graderades från 1 till 3, i enlighet med klassificeringen av den franska federationen av cancercentra som rapporterats av Coindre, baserat på tumördifferentiering, mitosantal och nekros. Den försäkringstekniska överlevnaden fastställdes med Kaplan-Meier-metoden, och skillnader i överlevnad jämfördes med log-rank-testet. Ålder, kön, närvaro eller frånvaro av symtom, tumörstorlek (mindre eller mer än 5 cm), fullständig resektion, histologisk celltyp, stadium och histologigrad analyserades som prediktorer för överlevnad.
3 Resultat
3.1 Patientkarakteristika och preoperativa fynd
Medelåldern för de 18 patienterna var 50 år (intervall 19-73 år). De bestod av 11 kvinnor och sju män. Huvudsakliga förekommande besvär var andnöd (sju patienter), bröstsmärta (sex patienter) hosta (fyra patienter), hemoptys (en patient), trötthet och viktnedgång (tre patienter). Åtta patienter (44 %) var storrökare eller hade en historia av stark rökning. Nio patienter (50 %) var asymtomatiska och deras tumör upptäcktes vid en rutinmässig lungröntgenundersökning.
3.2 Radiologiska fynd och tumörlokalisering
Preoperativa lungröntgenbilder och datortomografier (CT) granskades för alla patienter. Alla tumörer var solitära massor. Tumören var lokaliserad i höger lunga hos 12 patienter och i vänster lunga hos sex patienter. Hos 15 patienter presenterade sig tumören som en skarpt definierad täthet. Hos tre patienter fanns det ett infiltrat efter obstruktionen. CT visade förkalkning i ett fall av malignt histocytofibrom och kavitation i ett leiomyosarkom (diameter 12 cm) och ett rhabdomyosarkom (diameter 15 cm). En måttlig unilateral bröstutgjutning upptäcktes hos fyra patienter.
3.3 Bronkoskopifynd och preoperativ patologisk diagnos
Alla patienter genomgick sputumcytologi och fiberoptisk bronkoskopi. Den senare visade en tumör som växte i bronkiallumen i sju fall (39 %), en bronkialkompression i tre fall (16 %) och en normal bild i de resterande åtta fallen (44 %). Sputumcytologi hjälpte aldrig till att ställa en diagnos. En korrekt preoperativ patologisk diagnos erhölls i åtta fall (44 %): från bronkoskopiska biopsiprover i fyra fall, CT-styrd perkutan nålaspiration i två fall, främre mediastinotomi i ett fall och thorakoskopi i ett fall. Mediastinoskopi utfördes aldrig. Den preoperativa patologiska diagnosen var felaktig för fem patienter (28 %). Inga ytterligare försök gjordes för att få fram en preoperativ histologisk diagnos för fem patienter, eftersom de var storrökare med perifera knölar som starkt misstänktes vara lungkarcinom.
3.4 Preoperativa behandlingar
Femton patienter (83 %) genomgick kirurgi utan någon preoperativ behandling, eftersom data från datortomografi indikerade att deras lungsarkom var helt resectable. Hos två patienter med preoperativa diagnoser av odifferentierat sarkom och rhabdomyosarkom fastställda genom främre mediastinotomi (patienterna 1 och 8 i tabell 1) visade datortomografin tecken på att de inte var resektibla, dvs. stenos i höger lungartär och invasion av vänster öronledare hos patient 1, och en enorm massa som invaderade hela brösthålan hos patient 8 (fig. 1 och 2). Dessa två patienter fick sex cykler med kemoterapi bestående av ifosfamid, doxorubicin, dacarbazin och mesna, vilket minskade tumörvolymen med upp till 50 %. De genomgick en fullständig resektion av sitt lungsarkom sex veckor efter avslutad kemoterapi, med sjukdomsfria resektionsmarginaler hos patient 8 och endast mikroskopisk invasion av den vänstra aurikeln hos patient 1.
Patologiska resultat och uppföljning av 18 patienter med resekterat primärt lungsarkom
Patologiska resultat och uppföljning-uppföljning av 18 patienter med resected primärt lungsarkom
Patient 1 med ett odifferentierat sarkom som invaderade vänster aurikel (vita pilar) som fick preoperativ kemoterapi. Den nedre bilden illustrerar ett partiellt svar som följdes av fullständig makroskopisk resektion.
Patient 1 med ett odifferentierat sarkom som invaderade den vänstra aurikeln (vita pilar) som fick preoperativ kemoterapi. Den nedre bilden illustrerar ett partiellt svar som följdes av fullständig makroskopisk resektion.
Patient 18 med rhabdomyosarkom som invaderade hela brösthålan (svart pil) som fick preoperativ kemoterapi. Den undre bilden illustrerar ett partiellt svar som följdes av fullständig mikroskopisk resektion.
Patient 18 med rhabdomyosarkom som invaderat hela brösthålan (svart pil) som fått preoperativ kemoterapi. Den sämre bilden illustrerar ett partiellt svar som följdes av fullständig mikroskopisk resektion.
För patient 2 var fullständig resectabilitet tveksam enligt datortomografi, och därför genomgick han två cykler av ovanstående kemoterapiregim, utan tumörvolymminskning. Trots detta kunde pneumonektomi utföras med fria resektionsmarginaler.
3.5 Operativ strategi och kirurgiska resultat
Alla patienter genomgick makroskopiskt fullständig resektion. Lobektomi utfördes hos 12 patienter (66 %). Den utvidgades till bröstväggen hos två av dem och till diafragman hos två andra. Sex patienter (33 %) genomgick pneumonektomi som utvidgades till bröstväggen hos en och till den övre vena cava och delvis vänster aurikel, utan kardiopulmonalt bypassstöd, hos en annan (patient 1). Totalt sett hade sex patienter (33 %) utvidgad kirurgisk resektion inklusive tre bröstväggsresektioner (två revben i två fall och tre revben i ett fall). Systematisk mediastinal lymfadenektomi gjordes i alla fall. Dödligheten efter operationen och 30 dagar efter operationen var noll. Morbiditeten 30 dagar efter operationen var 33 % och omfattade lunginfektioner som inte krävde assisterad ventilation (n=3), luftläckage som krävde förlängd dränering av bröstkorgen i mer än 6 dagar (n=2) och öronflimmer (n=1). Den genomsnittliga sjukhusvistelsen varade i 11 dagar (intervall 7-24 dagar).
3.6 Patologiresultat
Den genomsnittliga diametern på tumörerna var 8,05 cm (intervall 2,5-15 cm). Fyra tumörer (22 %) hade en diameter på mindre än 5 cm och en på mindre än 3 cm. I sju fall invaderade tumörerna endast lungparenkymet och i sju fall parenkymet och minst ett stort bronkiallumen. Ingen av tumörerna var begränsad till bronkiallumen. Hos patient 8 (rhabdomyosarkom med en diameter på 15 cm), patient 4 (malignt fibröst histiocytom med en diameter på 10 cm) och patient 13 (fibrosarkom med en diameter på 7 cm), vars tumörer invaderade bröstväggen, betraktades tumören som ett primärt sarkom i lungan eftersom mer än 95 % av tumörvolymen fanns i lungan. Två patienter (11 %) hade positiva resektionsmarginaler (patienterna 1 och 13) och patient 13 hade minst en positiv hilarlymfkörtel (N1-inblandning). Ingen patient hade N2-inblandning. Hos patient 1, som fick preoperativ kemoterapi för ett grad 2 odifferentierat sarkom med osäker resektabilitet, var vänster aurikel infiltrerad av några maligna celler. Hos patient 13, som fick bröstväggsresektion för fibrosarkom av grad 3, var delar av bröstväggsmarginalerna invaderade.
3.7 Postoperativa behandlingar
Patienterna 1 och 13, som hade mikroskopiskt invaderade resektionsmarginaler, behandlades med enbart strålbehandling. Fyra patienter fick postoperativ kemoterapi på grund av förmodat dåliga patologiska prognostiska faktorer, det vill säga stora odifferentierade tumörer av grad 3.
3.8 Uppföljning och återfall
Följningsperioden varierade från 2 till 144 månader (medelvärde 46 månader). Sarkomet återkom hos åtta patienter (44 %) som ett lokalt återfall och metastatisk spridning hos tre, som metastatisk spridning endast hos tre och som ett lokalt återfall endast hos två patienter (se tabell 1). Tre patienter (16,6 %) genomgick upprepad kirurgisk resektion av sina recidiverande sarkomer: hos patienterna 6 och 9 resekterade vi lungmetastaser, och hos patient 15 det tidigare thorakotomiärret. De två patienter som fick neoadjuvant kemoterapi för tidigare icke-resektibla tumörer lever, utan återkommande sjukdom, 20 respektive 58 månader efter operationen.
3.9 Överlevnad
Fem patienter (27,7 %) dog av återkommande sarkom efter en genomsnittlig period på 17 månader (intervall 3-48 månader). Fyra andra patienter (22,2 %) dog av icke-tumörrelaterade orsaker. Nio patienter (50 %) lever fortfarande, sex av dem är fria från återkommande sjukdom, och tre med återkommande sjukdom som i två fall har resecerats helt och hållet. Den tredje patienten som hade fått återkommande sjukdom helt resecerad avled 144 månader efter det första ingreppet av icke-tumörrelaterade orsaker. Den totala medianöverlevnaden var 48 månader och den försäkringstekniska 5-årsöverlevnaden 43 %. Det fanns ett signifikant samband mellan stadium och överlevnad: patienter med sarkom i stadium I hade en bättre överlevnad än patienter med stadium IIb (P≪0,05). Tumörgrad och diameter visade sig inte påverka överlevnaden. Histologisk subtyp, T-faktor, lymfkörtelns inblandning och förekomsten av mikroskopisk inblandning i resektionsmarginalerna omfattade för få personer för att man skulle kunna beräkna statistiska trender. Patologiska fynd och resultat anges för de 18 patienterna i tabell 1.
4 Diskussion
Primärsarkomer i lungan är sällsynta och nästan alla beskrivningar av dessa tumörer i litteraturen är förvirrande, för det första för att antalet resecerade patienter är litet, från 17 i serien av Nascimento och medarbetare till 29 i MacCormack och Martinis serie som rapporterats av Burt och Zakowski, för det andra för att de flesta serier inkluderade både resecerade och icke-kirurgiskt behandlade tumörer . Sammantaget kan fem nyare serier som publicerades mellan 1982 och 1999 jämföras med denna studie som, såvitt vi vet, är den första rapporten som endast omfattar kirurgiskt behandlade patienter (tabell 2). Primära sarkomer i lungan omfattar en stor heterogen grupp av neoplasmer med morfologiska likheter med deras motsvarigheter i mjukvävnad. Tidigare rapporter tyder på att de vanligaste typerna av primära sarkom i lungan var maligna fibrösa histiocytom, leiomyosarkom, fibrosarkom, hemangiopericytom och rhabdomyosarkom. Malignt fibröst histiocytom (MFH) uppvisar en blandning av fibroblastisk och histiocytär differentiering. Leiomyosarkomer har sitt ursprung i glatt muskulatur i de ledande eller övergående luftvägarna eller i blodkärl. Fibrosarkomer har sitt ursprung i fibroblaster och består av spindelceller och kollagen. Rhabdomyosarkomer uppstår från ektopiska skelettmuskelceller eller beror på felaktig differentiering av primitiva mesenkymala celler .
Resultat och prognostiska faktorer för lungresektion av primära sarkom i litteraturen
.
Resultat och prognostiska faktorer för lungresektion för primärt sarkom i litteraturen
4.1 Klinisk presentation och preoperativ diagnos
Lungesarkom kan förekomma i alla skeden av livet som en solitär lungknöl eller som en stor tumör i brösthålan. På lungröntgen är de kända för att framträda som en väl omskriven massa i lungan som tenderar att expandera lokalt mot bröstväggen eller mediastinum. I vår serie var dock de radiologiska fynden ospecifika och kunde ha gällt vilken typ av lungcancer som helst. En tumör som växte i bronkiallumen hittades hos sju av våra 18 patienter, jämfört med 13 av 24 i den serie som undersöktes av Regnard och medarbetare. Vi erhöll preoperativa vävnadsprover som ledde till korrekt patologisk diagnos i endast 39 % av fallen.
4.2 Preoperativ kemoterapi och adjuvant behandling
MacCormack och Martini visade att de 29 patienterna i deras serie som genomgick fullständig kirurgisk resektion överlevde signifikant längre än de åtta som fick strålbehandling och de fem som inte fick någon behandling . Regnard och medarbetare bekräftade att den viktigaste prediktoren för överlevnad var fullständig resektion . I denna miljö rapporterar vi för första gången fallen av två patienter med definitivt icke-resektibla primära lungsarkomer, för vilka preoperativ kemoterapi möjliggjorde makroskopiskt fullständig resektion i båda fallen och mikroskopiskt fullständig resektion i ett fall (fig. 1 och 2). Dessa två patienter levde och var fria från återkommande sjukdom 20 respektive 58 månader efter operationen. Vi kunde inte hitta några andra serier med patienter som fick preoperativ kemoterapi före resektion av primärt lungsarkom. Endast Wu, i en fallrapport, uppgav att preoperativ kemoterapi användes för en patient med hög kirurgisk risk för resektabelt hemangiopericytom .
Kriterierna som rättfärdigar postoperativ strålbehandling eller kemoterapi, och deras inverkan på överlevnaden, kan ännu inte fastställas eftersom de gavs till olika andelar av patienterna i de serier som rapporterats i litteraturen. I allmänhet, liksom i vår serie, motiverades de av ofullständig resektion, invaderade marginaler, inblandning av lymfkörtlar och höggradiga eller stora tumörer.
4.3 Kirurgisk behandling
Då radikal resektion med patologiskt fria marginaler, när det är möjligt, är det bästa alternativet, tycks segmentektomier eller kilresektioner, när de görs för små perifera tumörer, öka recidivfrekvensen . När tumören är unik förblir därför lobectomi eller, vid behov, pneumonectomi den gyllene standarden. På grund av den höga procentandelen stora tumörer i de flesta serier omfattade resektioner som utvidgades till bröstväggen, diafragman, den övre vena cava eller aurikeln sex av 18 patienter i vår serie och sex av 19 för Bacha och medarbetare , som rapporterade att man använde kardiopulmonell bypass hos tre patienter med negativa resektionsmarginaler hos två av dem. Primära lungsarkomer sprider sig sällan till lymfkörtlar, men Regnard och medarbetare fann N2-inblandning hos två av 20 resekterade patienter och N1-inblandning hos tre . Detta motiverar en systematisk mediastinal lymfkörteldissektion som den som utförs för vilken lungcancer som helst, främst i stadieindelningssyfte men också med kurativt syfte .
4.4 Patologiska resultat
I vår studie var MFH den vanligaste histologiska celltypen som diagnostiserades med odifferentierade sarkom, men i en mindre andel av patienterna än i den serie som rapporterades av Bacha och medarbetare . I alla andra serier för vilka patologiska resultat angavs var dock leiomyosarkom den vanligaste rapporterade formen av primärt lungsarkom . Efter fullständig kirurgisk resektion av MFH rapporterade Lee et al. en bättre överlevnad än efter resektion av andra sarkomer, men inga andra uppgifter tycks stödja denna rapport. Det är tveksamt att uttala sig om huruvida de tre sarkomer som fanns både i bröstväggen och i lungan ska betraktas som primära sarkomer i lungan eller som sarkomer i bröstväggen. Faktum är att inga patologiska undersökningar kan utesluta det exakta ursprunget för sådana sarkomer (malignt fibröst histiocytom, fibrosarkom och rhabdomyosarkom). I enlighet med Regnard och medarbetare betraktade vi dessa lesioner, där bröstväggsinvasionen var minimal jämfört med lunginvasionen, som primära sarkom i lungan .
4.5 Prognostiska faktorer
Som redan nämnts är fullständig makroskopisk resektion grunden för all behandling med kurativt syfte när det gäller primära lungsarkomer, men hur mikroskopiskt invaderade marginaler påverkar överlevnaden förblir oklart, främst eftersom det sällan nämns i de olika studierna. Följaktligen var det bara Bacha och medarbetare som rapporterade att sex patienter av 20 hade positiva resektionsmarginaler . Tumörstorlek var den vanligaste individualiserade prognostiska faktorn. En storlek större än 5 cm, enligt Nascimento et al. och större än 4 cm enligt Jansen och medarbetare , indikerade en dålig prognos. I den serie som behandlades av MacCormack och Martini och som rapporterades av Burt och Zakowski , fanns det också en tendens till bättre överlevnad för patienter med tumörer med en diameter på 5 cm eller mindre. I likhet med Regnard och Bacha fann vi inte att tumörstorleken hade någon prognostisk betydelse, förmodligen på grund av att det fanns få små tumörer i dessa tre serier. Endast Jansen och medarbetare visade att sarkomer av grad 3 hade sämre prognos än sarkomer av grad 1 . Den här studien bekräftar den prognostiska betydelsen av det reviderade internationella TNM-systemet för stadieindelning av lungcancer när det tillämpas på primära lungsarkomer, vilket Regnard och medarbetare har visat . Denna faktor har dock inte studerats i någon annan serie.
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
.
,
,
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
. ,
,
.
,
,
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)