Konsumtionsinformation

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktioner

Flukonazol är en hämmare av cytokrom P450-systemet, särskilt CYP 2C- och i mindre utsträckning CYP 3A-isoformerna. Samtidig administrering av flukonazol med vissa andra läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av dessa P450-isoformer kan resultera i förändrade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel som kan förändra terapeutiska effekter och/eller biverkningsprofiler.
Kliniskt eller potentiellt betydande läkemedelsinteraktioner har observerats mellan flukonazol och följande medel: kortverkande bensodiazepiner, cisaprid, antikoagulantia av kumarintyp, ciklosporin, hydroklortiazid, orala hypoglykemiska medel, fenytoin, rifampicin, rifabutin, takrolimus och teofyllin. Dessa beskrivs närmare nedan.

Exponeringen för flukonazol ökar signifikant vid samtidig administrering av följande medel.

Hydroklorothiazid.

Samtidig oral administrering av 100 mg Diflucan och 50 mg hydroklortiazid under 10 dagar hos normala frivilliga resulterade i en ökning med 41 % av Cmax och en ökning med 43 % av arean under kurvan för koncentrationen i förhållande till tiden (AUC) av flukonazol, jämfört med Diflucan givet ensamt. Totalt sett var plasmakoncentrationerna av flukonazol cirka 3,26-6,52 mikromol/L högre med samtidig diuretika. Dessa förändringar kan tillskrivas en genomsnittlig nettoreduktion på cirka 20 % i renal clearance av flukonazol.

Exponeringen för flukonazol minskar signifikant vid samtidig administrering av följande medel.

Rifampicin.

Administrering av en oral engångsdos på 200 mg Diflucan efter kronisk administrering av rifampicin resulterade i en 25 % minskning av AUC och en 20 % kortare halveringstid för flukonazol hos normala frivilliga. Beroende på kliniska omständigheter bör en ökning av flukonazoldosen övervägas när det administreras tillsammans med rifampicin.

Minorma eller inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner som inte kräver någon dosjustering.

Gastrointestinala läkemedel.

Hos fastande normala frivilliga tycks absorptionen av oralt administrerat Diflucan inte påverkas av medel som höjer magens pH. Administrering av Diflucan (100 mg) i engångsdos tillsammans med cimetidin (400 mg) resulterade i en 13 % minskning av AUC och en 21 % minskning av Cmax av flukonazol. Administrering av ett antacidum som innehåller aluminium- och magnesiumhydroxider omedelbart före en engångsdos Diflucan (100 mg) hade ingen effekt på absorptionen eller elimineringen av flukonazol.

Flukonazols effekter på andra läkemedel.

Flukonazol är en potent hämmare av cytokrom P450 (CYP)-isoenzymerna 2C9 och 2C19 och en måttlig hämmare av CYP3A4. Förutom de observerade/dokumenterade interaktioner som nämns nedan finns det en risk för ökad plasmakoncentration av andra föreningar som metaboliseras av CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 som administreras tillsammans med flukonazol. Därför bör försiktighet iakttas vid användning av dessa kombinationer och patienterna bör övervakas noggrant. Den enzymhämmande effekten av flukonazol kvarstår 4 till 5 dagar efter att behandlingen med flukonazol avbrutits på grund av flukonazols långa halveringstid (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Alfentanil.

I en studie observerades en minskning av clearance och distributionsvolym samt en förlängning av t1/2 för alfentanil efter samtidig behandling med flukonazol. En möjlig verkningsmekanism är flukonazols hämning av CYP3A4. Dosjustering av alfentanil kan vara nödvändig.

Amitriptylin, nortriptylin.

Flukonazol ökar effekten av amitriptylin och nortriptylin. 5-nortriptylin och/eller S-amitriptylin kan mätas vid inledandet av kombinationsbehandlingen och efter 1 vecka. Doseringen av amitriptylin/nortriptylin bör justeras vid behov.

Amphotericin B.

Samtidig administrering av flukonazol och amfotericin B till infekterade normala och immunsupprimerade möss visade följande resultat: en liten additiv antimykotisk effekt vid systemisk infektion med Candida albicans, ingen interaktion vid intrakraniell infektion med Cryptococcus neoformans och antagonism av de två läkemedlen vid systemisk infektion med Aspergillus fumigatus. Den kliniska betydelsen av de resultat som erhållits i dessa studier är okänd.

Komplementär användning av följande medel med flukonazol är kontraindicerad.

Cisaprid.

Flukonazol 200 mg dagligen ökade AUC och Cmax av cisaprid (20 mg fyra gånger dagligen) både efter en engångsdos (AUC ökade med 101 % och Cmax ökade med 91 %) och efter flera doser (AUC ökade med 192 % och Cmax ökade med 154 %). En signifikant förlängning av QTc-intervallet registrerades. Kardiella händelser inklusive torsade de pointes har rapporterats hos patienter som får flukonazol och cisaprid samtidigt. I de flesta av dessa fall verkar patienterna ha varit predisponerade för arytmier eller haft allvarliga underliggande sjukdomar. Samtidig administrering av flukonazol och cisaprid är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Terfenadin.

På grund av förekomsten av allvarliga hjärtrytmrubbningar sekundärt till förlängning av QTc-intervallet hos patienter som får azolantifunger tillsammans med terfenadin har interaktionsstudier genomförts. En studie vid en 200 mg daglig dos av flukonazol visade inte på en förlängning av QTc-intervallet. En annan studie vid en 400 mg och 800 mg daglig dos av flukonazol visade att flukonazol som tas i doser på 400 mg/dag eller mer signifikant ökar plasmanivåerna av terfenadin när det tas samtidigt. Kombinerad användning av flukonazol i doser på 400 mg eller högre med terfenadin är kontraindicerat. Samtidig administrering av flukonazol i doser lägre än 400 mg/dag med terfenadin ska övervakas noggrant (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Astemizol.

Samtidig administrering av flukonazol med astemizol kan minska clearance av astemizol. Resulterande ökade plasmakoncentrationer av astemizol kan leda till QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsade de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och astemizol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Pimozid.

Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo kan samtidig administrering av flukonazol med pimozid resultera i hämning av pimozidmetabolismen. Ökade plasmakoncentrationer av pimozid kan leda till QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsade de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och pimozid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Kuinidin.

Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo kan samtidig administrering av flukonazol med kinidin resultera i hämning av kinidinmetabolismen. Användning av kinidin har förknippats med QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsade de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och kinidin är kontraindicerat.

Erytromycin.

Samtidig användning av flukonazol och erytromycin kan potentiellt öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsade de pointes) och följaktligen plötslig hjärtdöd. Samtidig administrering av flukonazol och erytromycin är kontraindicerad.

Komplementär användning som bör användas med försiktighet.

Amiodaron.

Samtidig administrering av flukonazol med amiodaron kan öka QT-förlängningen. Försiktighet måste iakttas om samtidig användning av flukonazol och amiodaron är nödvändig, särskilt med högdos flukonazol (800 mg).

Interaktion av flukonazol med följande medel kan leda till ökad exponering för dessa läkemedel. Noggrann övervakning och/eller dosjustering bör övervägas.

Antikoagulantia.

Noggrann övervakning av protrombintiden hos patienter som får flukonazol och indanedion-antikoagulantia rekommenderas.

Benzodiazepiner (korttidsverkande).

Studier på människa har rapporterat förändringar i midazolams farmakokinetik och kliniska effekter som är beroende av dos och administreringsväg. Enstaka doser av flukonazol 150 mg resulterade i blygsamma ökningar av midazolamkoncentrationer och psykomotoriska effekter efter oral administrering av 10 mg som kanske inte är kliniskt signifikanta. Vid doser som används för att behandla systemiska mykoser resulterade flukonazol i betydande ökning av midazolamkoncentrationer och psykomotoriska effekter efter oral administrering av 7,5 mg, men endast blygsamma ökningar som sannolikt inte är kliniskt signifikanta efter intravenös infusion av midazolam 0,05 mg/kg. Denna effekt på midazolam verkar vara mer uttalad efter oral administrering av flukonazol än med flukonazol administrerat intravenöst. Det har förekommit rapporter om sömnighet och stört medvetande hos patienter som tar flukonazol för systemiska mykoser och triazolam. I de flesta av dessa fall hade dock patienterna allvarliga underliggande sjukdomar och/eller samtidiga behandlingar som kan ha bidragit till de rapporterade händelserna och en verklig interaktion mellan flukonazol och triazolam har inte kunnat fastställas. Om samtidig bensodiazepinbehandling är nödvändig hos patienter som behandlas med flukonazol bör man överväga att minska bensodiazepin-dosen och övervaka patientens svar. Flukonazol ökar AUC för triazolam (engångsdos) med cirka 50 % Cmax med 20 % till 32 % och ökar halveringstiden med 25 % till 50 % på grund av hämning av metabolismen av triazolam. Dosjusteringar av triazolam kan vara nödvändiga.

Karbamazepin.

Azolantifunger kan höja plasmakoncentrationerna av karbamazepin. Eftersom höga plasmakoncentrationer av karamazepin och/eller cabamazepin-10, 11-epoxy kan resultera i biverkningar (t.ex. yrsel, dåsighet, ataxi, diplopi) bör dosen av karbamazepin justeras i enlighet med detta och/eller plasmakoncentrationerna övervakas vid samtidig användning med flukonazol.

Kalciumkanalblockerare.

Vissa kalciumkanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil och felodipin) metaboliseras av CYP3A4. Flukonazol har potential att öka den systemiska exponeringen av kalciumkanalantagonisterna. Frekvent övervakning av biverkningar rekommenderas.

Celecoxib.

Under samtidig behandling med flukonazol (200 mg dagligen) och celecoxib (200 mg) ökade celecoxibs Cmax och AUC med 68 % respektive 134 %. Halva celecoxibdosen kan vara nödvändig vid kombination med flukonazol.

Ciklosporin.

Flukonazol ökar signifikant koncentrationen och AUC av ciklosporin. Denna kombination kan användas genom att minska dosen av ciklosporin beroende på ciklosporinkoncentrationen.

Cyklofosfamid.

Kombinationsbehandling med cyklofosfamid och flukonazol resulterar i en ökning av serumbilirubin och serumkreatinin. Kombinationen kan användas med ökad hänsyn till risken för ökat serumbilirubin och serumkreatinin.

Fentanyl.

Ett fatalt fall av möjlig fentanyl-flukonazolinteraktion rapporterades. Författaren bedömde att patienten dog av fentanylintoxikation. Vidare visades i en randomiserad crossover-studie med 12 friska frivilliga att flukonazol fördröjde elimineringen av fentanyl avsevärt. Förhöjd fentanylkoncentration kan leda till andningsdepression.

Halofantrin.

Flukonazol kan öka halofantrinets plasmakoncentration på grund av en hämmande effekt på CYP3A4.

HMG-CoA-reduktashämmare.

Risken för myopati och rhabdomyolys ökar när flukonazol administreras samtidigt med HMG-CoA-reduktashämmare som metaboliseras genom CYP3A4, såsom atorvastatin och simvastatin, eller genom CYP2C9, såsom fluvastatin. Om samtidig behandling är nödvändig ska patienten observeras med avseende på symtom på myopati och rabdomyolys och kreatinkinas ska övervakas. HMG-CoA-reduktashämmare ska sättas ut om en markant ökning av kreatinkinas observeras eller om myopati/rhabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.

Ibrutinib.

Måttliga hämmare av CYP3A4, som t.ex. flukonazol, ökar plasmakoncentrationerna av ibrutinib och kan öka risken för toxicitet. Om kombinationen inte kan undvikas, minska dosen ibrutinib enligt anvisningarna i ibrutinibs ordinationsinformation och ge noggrann klinisk övervakning.

Losartan.

Flukonazol hämmar metabolismen av losartan till dess aktiva metabolit (E-31 74) som är ansvarig för den största delen av den angiotensin II-receptorantagonism som uppstår under behandling med losartan. Patienterna bör få sitt blodtryck övervakat kontinuerligt.

Metadon.

Flukonazol kan öka serumkoncentrationen av metadon. Dosjustering av metadon kan vara nödvändig.

Nonsteroida antiinflammatoriska läkemedel.

Även om det inte har studerats specifikt har flukonazol potential att öka den systemiska exponeringen av andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som metaboliseras av CYP2C9 (t.ex. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diklofenak). Frekvent övervakning av biverkningar och toxicitet relaterade till NSAID-preparat rekommenderas. Justering av doseringen av NSAID kan behövas.

Olaparib.

Moderata hämmare av CYP3A4 såsom flukonazol ökar olaparibs plasmakoncentrationer; samtidig användning rekommenderas inte. Om kombinationen inte kan undvikas, minska dosen olaparib enligt anvisningarna i Lynparzas (olaparib) ordinationsinformation.

Orala hypoglykemiska medel.

Effekterna av flukonazol på farmakokinetiken hos de orala hypoglykemiska sulfanurea-märkemedlen tolbutamid, glipizid och glibenklamid undersöktes i tre placebokontrollerade tvärstudier på normala frivilliga. Alla försökspersoner fick sulfonylurea ensamt och efter behandling med 100 mg Diflucan som en daglig oral engångsdos i 7 dagar. Diflukanadministration resulterade i signifikanta ökningar av Cmax och AUC för sulfonylurean. Flera försökspersoner i dessa tre studier upplevde symtom som överensstämde med hypoglykemi. I glibenklamidstudien krävde flera frivilliga försökspersoner oral glukosbehandling. När flukonazol och sulfonureider administreras samtidigt ska blodglukoskoncentrationerna övervakas noggrant och dosen av sulfonureiden justeras i enlighet med detta.

Fenytoin.

Flukonazol hämmar den hepatiska metabolismen av fenytoin. Vid samtidig administrering ska serumkoncentrationsnivåerna av fenytoin övervakas för att undvika fenytointoxicitet.

Prednison.

Det fanns en fallrapport om att en levertransplanterad patient som behandlades med prednison utvecklade akut binjurebarksinsufficiens när en tre månader lång behandling med flukonazol avbröts. Avbrytandet av flukonazol orsakade förmodligen en ökad CYP3A4-aktivitet som ledde till ökad metabolism av prednison. Patienter på långtidsbehandling med flukonazol och prednison bör noggrant övervakas med avseende på binjurebarksinsufficiens när flukonazol avbryts.

Rifabutin.

Det har rapporterats att det finns en interaktion när flukonazol administreras samtidigt med rifabutin, vilket leder till ökade serumnivåer av rifabutin på upp till 80 %. Det har förekommit rapporter om uveit hos patienter till vilka flukonazol och rifabutin administrerats samtidigt. Patienter som får rifabutin och flukonazol samtidigt ska övervakas noggrant.

Sakinavir.

Flukonazol ökar AUC av saquinavir och minskar clearance av saquinavir på grund av hämning av saquinavirs hepatiska metabolism av CYP3A4 och hämning av P-glykoprotein. Dosjustering av saquinavir kan vara nödvändig.

Sirolimus.

Flukonazol ökar plasmakoncentrationerna av sirolimus förmodligen genom att hämma metabolismen av sirolimus via CYP3A4 och P-glykoprotein. Denna kombination kan användas med en dosjustering av sirolimus beroende på effekt/koncentrationsmätningar.

Sulfonylurea.

Flukonazol har visat sig förlänga serumhalveringstiden för samtidigt administrerade orala sulfonylurea (t.ex. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) hos friska frivilliga. Frekvent övervakning av blodglukos och lämplig minskning av sulfonylurea-dosen rekommenderas vid samtidig administrering.

Takrolimus.

Flukonazol kan öka serumkoncentrationerna av oralt administrerat takrolimus upp till 5 gånger på grund av hämning av takrolimusmetabolismen genom CYP3A4 i tarmarna. Inga signifikanta farmakokinetiska förändringar har observerats när takrolimus ges intravenöst. Ökade takrolimusnivåer har förknippats med nefrotoxicitet. Doseringen av oralt administrerat takrolimus ska minskas beroende på takrolimuskoncentrationen.

Theofyllin.

I en placebokontrollerad interaktionsstudie resulterade administrering av flukonazol 200 mg i 14 dagar i en 18 % minskning av den genomsnittliga plasmaclearance av teofyllin. Patienter som får höga doser teofyllin eller som på annat sätt löper ökad risk för teofyllintoxicitet ska observeras för tecken på teofyllintoxicitet när de får flukonazol och behandlingen ska modifieras på lämpligt sätt om tecken på toxicitet utvecklas.

Tofacitinib.

Exponeringen av tofacitinib ökar när tofacitinib administreras samtidigt med läkemedel som resulterar i både måttlig hämning av CYP3A4 och kraftig hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol). Dosjustering av tofacitinib kan vara nödvändig.

Tolvaptan.

Exponeringen för tolvaptan ökar signifikant (200 % i AUC; 80 % i Cmax) när tolvaptan, ett CYP3A4-substrat, administreras samtidigt med flukonazol, en måttlig CYP3A4-hämmare, med risk för signifikant ökning av biverkningar, särskilt signifikant diures, dehydrering och akut njursvikt. Vid samtidig användning ska tolvaptandosen minskas och patienten hanteras med försiktighet.

Vinkaalkaloider.

Även om det inte har studerats kan flukonazol öka plasmanivåerna av vinkaalkaloiderna (t.ex. vincristin och vinblastin) och leda till neurotoxicitet, vilket möjligen beror på en hämmande effekt på CYP3A4.

Vitamin A.

Baserat på en fallrapport hos en patient som fick kombinationsbehandling med all-trans-retinoidsyra (en syraform av vitamin A) och flukonazol, har oönskade effekter relaterade till centrala nervsystemet (CNS) utvecklats i form av pseudotumör cerebri, som försvann efter att flukonazolbehandlingen avbrutits. Denna kombination kan användas men incidensen av CNS-relaterade oönskade effekter bör beaktas.

Vorikonazol (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare).

Samtidig administrering av vorikonazol och flukonazol i alla doser rekommenderas inte.

Warfarin.

En engångsdos warfarin (15 mg) som gavs till normala frivilliga, efter 14 dagar av oralt administrerat Diflucan (200 mg) resulterade i en 12 % ökning av protrombintidssvaret (area under protrombintidskurvan). En av 13 försökspersoner upplevde en 2-faldig ökning av sin protrombintidssvar. I erfarenhet efter marknadsintroduktion har, liksom med andra azolantiskampar, blödningshändelser (blåmärken, epistaxis, gastrointestinal blödning, hematuri och melena) rapporterats i samband med ökningar av protrombintiden hos patienter som får flukonazol samtidigt med warfarin. Noggrann övervakning av protrombintiden hos patienter som får flukonazol och antikoagulantia av kumarintyp rekommenderas.

Zidovudin.

Flukonazol ökar Cmax respektive AUC för zidovudin på grund av minskad oral zidovudinclearance. Halveringstiden för zidovudin förlängdes likaså efter kombinationsbehandling med flukonazol. Patienter som får denna kombination bör övervakas för utveckling av zidovudinrelaterade biverkningar. Dosreducering av zidovudin kan övervägas.

Minor eller inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner som inte kräver någon dosjustering.

Orala preventivmedel.

Orala preventivmedel administrerades som en engångsdos både före och efter oral administrering av Diflucan 50 mg en gång dagligen i 10 dagar hos 10 friska kvinnor. Det fanns ingen signifikant skillnad i etinylestradiol eller levonorgestrel AUC efter administrering av 50 mg Diflucan. Den genomsnittliga ökningen av etinylestradiol AUC var 6 % (intervall: -47 till 108 %) och levonorgestrel AUC ökade med 17 % (intervall: -33 till 141 %).
I en andra studie fick tjugofem friska kvinnor dagliga doser av 200 mg Diflucan-tabletter eller placebo under två tio dagars perioder. Behandlingscyklerna låg med en månads mellanrum och alla försökspersoner fick Diflucan under en cykel och placebo under den andra. Enstaka doser av en oral preventivmedelstablett innehållande levonorgestrel och etinylestradiol administrerades på den sista behandlingsdagen (dag 10) i båda cyklerna. Efter administrering av 200 mg Diflucan var den genomsnittliga procentuella ökningen av AUC för levonorgestrel jämfört med placebo 25 % (intervall: -12 till 82 %) och den genomsnittliga procentuella ökningen för etinylestradiol jämfört med placebo 38 % (intervall: -11 till 101 %). Båda dessa ökningar var statistiskt signifikant skilda från placebo.
I en tredje studie fick 21 friska kvinnor 300 mg veckodoser av Diflucan och enkeldoser av etinylestradiol 35 mikrogram och norethindron 0,5 mg. AUC för etinylestradiol ökade med 24 % (intervall: 3 till 59 %) och AUC för noretindron ökade med 13 % (intervall: -5 till 36 %).
Multipla doser Diflucan kan öka exponeringen för hormonnivåerna hos kvinnor som tar orala preventivmedel och det är osannolikt att det leder till minskad effekt av det orala preventivmedlet.

Minorma eller inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner som inte kräver någon dosjustering.

Azitromycin.

En öppen, randomiserad, trevägskorsstudie på 18 friska försökspersoner utvärderade effekten av en oral engångsdos på 1200 mg azitromycin på farmakokinetiken av en oral engångsdos på 800 mg flukonazol samt flukonazols effekter på farmakokinetiken av azitromycin. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga AUC för flukonazol administrerat tillsammans med azitromycin och flukonazol administrerat ensamt var 101 %. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga AUC för azitromycin administrerat tillsammans med flukonazol och azitromycin administrerat ensamt var 107 %. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga Cmax för flukonazol administrerat tillsammans med azitromycin och flukonazol administrerat ensamt var 104 %. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga Cmax för azitromycin administrerat tillsammans med flukonazol och azitromycin administrerat ensamt var 82 %. (Se tabell 2.)