Utveckling av läkemedelsresistenta bakterier
Förskrivning av sulfametoxazol- och trimetoprimtabletter i avsaknad av en bevisad eller starkt misstänkt bakterieinfektion eller en profylaktisk indikation är osannolikt att det ger nytta för patienten och ökar risken för utveckling av läkemedelsresistenta bakterier.
Folatbrist
Sulfametoxazol och trimetoprim ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, till dem med möjlig folatbrist (t.ex. äldre, kroniska alkoholister, patienter som får kramplösande behandling, patienter med malabsorptionssyndrom och patienter i undernäringstillstånd) och till dem som lider av allvarliga allergier eller astma bronkiala.
Hematologiska förändringar som tyder på folsyrabrist kan förekomma hos äldre patienter eller hos patienter med befintlig folsyrabrist eller njursvikt. Dessa effekter är reversibla genom folinsyrabehandling.
Hemolys
I glukos-6-fosfatdehydrogenasbristande individer kan hemolys förekomma. Denna reaktion är ofta dosrelaterad (se KLINISK FARMACOLOGI och DOSERING OCH ADMINISTRATION).
Hypoglykemi
Fall av hypoglykemi hos icke-diabetiska patienter som behandlas med sulfametoxazol och trimetoprim ses sällan och inträffar vanligen efter några dagars behandling. Patienter med njurdysfunktion, leversjukdom, undernäring eller de som får höga doser sulfametoxazol och trimetoprim är särskilt utsatta.
Fenylalaninmetabolism
Trimetoprim har noterats försämra fenylalaninmetabolismen men detta är utan betydelse hos fenylketonuriska patienter med lämplig kostrestriktion.
Porfyri och hypotyreoidism
Som med alla läkemedel som innehåller sulfonamider är försiktighet tillrådlig hos patienter med porfyri eller sköldkörteldysfunktion.
Användning vid behandling av och profylax mot pneumocystis jiroveci-pneumoni hos patienter med förvärvat immunbristsyndrom (aids): Aids-patienter kanske inte tolererar eller svarar på sulfametoxazol och trimetoprim på samma sätt som icke-AIDS-patienter. Incidensen av biverkningar, särskilt utslag, feber, leukopeni och förhöjda aminotransferasvärden (transaminasvärden), vid behandling med sulfametoxazol och trimetoprim hos aidspatienter som behandlas för P. jiroveci-pneumoni har rapporterats vara kraftigt förhöjd jämfört med den incidens som normalt är förknippad med användning av sulfametoxazol och trimetoprim hos patienter som inte har aids. Biverkningar är i allmänhet mindre allvarliga hos patienter som får sulfametoxazol och trimetoprim som profylax. En historia av mild intolerans mot sulfametoxazol och trimetoprim hos aidspatienter verkar inte förutsäga intolerans mot efterföljande sekundärprofylax. 7 Om en patient utvecklar hudutslag eller något tecken på biverkningar bör dock behandlingen med sulfametoxazol och trimetoprim omvärderas (se VARNINGAR).
Koadministrering av sulfametoxazol och trimetoprim och leucovorin ska undvikas vid P. jiroveci-pneumoni (se VARNINGAR).
Elektrolytavvikelser
Hög dos trimetoprim, som används hos patienter med P. jiroveci pneumoni, inducerar en progressiv men reversibel ökning av serumkaliumkoncentrationerna hos ett betydande antal patienter. Även behandling med rekommenderade doser kan orsaka hyperkalemi när trimetoprim administreras till patienter med underliggande störningar i kaliummetabolismen, med njurinsufficiens eller om läkemedel som är kända för att inducera hyperkalemi ges samtidigt. Noggrann övervakning av serumkalium är motiverad hos dessa patienter.
Svår och symtomatisk hyponatremi kan förekomma hos patienter som får sulfametoxazol och trimetoprim, särskilt för behandling av P. jiroveci pneumoni. Utvärdering för hyponatremi och lämplig korrigering är nödvändig hos symtomatiska patienter för att förhindra livshotande komplikationer.
Under behandlingen ska adekvat vätskeintag och urinproduktion säkerställas för att förhindra kristalluri. Patienter som är ”långsamma acetylatorer” kan vara mer benägna till idiosynkratiska reaktioner på sulfonamider.
Information till patienter: Patienter ska informeras om att antibakteriella läkemedel, inklusive sulfametoxazol- och trimetoprimtabletter, endast ska användas för att behandla bakterieinfektioner. De behandlar inte virusinfektioner (t.ex. förkylning). När sulfametoxazol- och trimetoprimtabletter förskrivs för att behandla en bakteriell infektion ska patienterna informeras om att även om det är vanligt att man känner sig bättre tidigt under behandlingen ska läkemedlet tas exakt enligt anvisningarna. Att hoppa över doser eller inte fullfölja hela behandlingen kan (1) minska effektiviteten av den omedelbara behandlingen och (2) öka sannolikheten för att bakterier utvecklar resistens och inte kan behandlas med sulfametoxazol- och trimetoprimtabletter eller andra antibakteriella läkemedel i framtiden.
Patienterna bör instrueras att upprätthålla ett adekvat vätskeintag för att förhindra kristalluri och stenbildning.
Diarré är ett vanligt problem som orsakas av antibiotika och som vanligtvis upphör när antibiotikan avbryts. Ibland kan patienter efter påbörjad behandling med antibiotika utveckla vattnig och blodig avföring (med eller utan magkramper och feber) även så sent som två eller flera månader efter att de tagit den sista dosen av antibiotikan. Om detta inträffar ska patienterna kontakta sin läkare så snart som möjligt.
Laboratorietester: Fullständigt blodstatus ska göras ofta hos patienter som får sulfametoxazol och trimetoprim; om en signifikant minskning av antalet av något bildat blodelement noteras ska sulfametoxazol och trimetoprim sättas ut. Urinanalyser med noggrann mikroskopisk undersökning och njurfunktionstester ska utföras under behandlingen, särskilt för de patienter som har nedsatt njurfunktion.
Läkemedelsinteraktioner:
Potential för sulfametoxazol och trimetoprim att påverka andra läkemedel
Trimetoprim är en hämmare av CYP2C8 samt OCT2-transportören. Sulfametoxazol är en hämmare av CYP2C9. Försiktighet rekommenderas när sulfametoxazol och trimetoprim administreras tillsammans med läkemedel som är substrat för CYP2C8 och 2C9 eller OCT2.
I äldre patienter som samtidigt får vissa diuretika, främst tiazider, har en ökad förekomst av trombocytopeni med purpura rapporterats.
Det har rapporterats att sulfametoxazol och trimetoprim kan förlänga protrombintiden hos patienter som får antikoagulantian warfarin (ett CYP2C9-substrat). Denna interaktion bör hållas i åtanke när sulfametoxazol och trimetoprim ges till patienter som redan får antikoagulantiabehandling, och koagulationstiden bör omvärderas.
Sulfametoxazol och trimetoprim kan hämma den hepatiska metaboliseringen av fenytoin (ett CYP2C9-substrat). Sulfametoxazol och trimetoprim, givet i en vanlig klinisk dos, ökade halveringstiden för fenytoin med 39 % och minskade den metaboliska clearancehastigheten för fenytoin med 27 %. Vid samtidig administrering av dessa läkemedel bör man vara uppmärksam på eventuell överdriven fenytoineffekt.
Sulfonamider kan också tränga undan metotrexat från plasmaproteinbindningsställen och kan konkurrera med den renala transporten av metotrexat, vilket ökar de fria metotrexatkoncentrationerna.
Det har rapporterats om markant men reversibel nefrotoxicitet vid samtidig administrering av sulfametoxazol och trimetoprim och ciklosporin hos njurtransplantatmottagare.
Höjda digoxinblodnivåer kan förekomma vid samtidig behandling med sulfametoxazol och trimetoprim, särskilt hos äldre patienter. Serumdigoxinnivåerna bör övervakas.
Förhöjda sulfametoxazolblodnivåer kan förekomma hos patienter som också får indometacin.
Enstaka rapporter tyder på att patienter som får pyrimetamin som malariaprofylax i doser överstigande 25 mg per vecka kan utveckla megaloblastisk anemi om sulfametoxazol och trimetoprim förskrivs.
Effekten av tricykliska antidepressiva medel kan minska vid samtidig administrering med sulfametoxazol och trimetoprim.
Sulfametoxazol och trimetoprim potentierar effekten av orala hypoglykemiska medel som metaboliseras av CYP2C8 (t.ex, pioglitazon, repaglinid och rosiglitazon) eller CYP2C9 (t.ex. glipizid och glyburid) eller elimineras renalt via OCT2 (t.ex. metformin). Ytterligare övervakning av blodglukos kan vara motiverad.
I litteraturen har ett enstaka fall av toxiskt delirium rapporterats efter samtidigt intag av sulfametoxazol/trimetoprim och amantadin (ett OCT2-substrat). Fall av interaktioner med andra OCT2-substrat, memantin och metformin, har också rapporterats.
I litteraturen har tre fall av hyperkalemi hos äldre patienter rapporterats efter samtidigt intag av sulfametoxazol/trimethoprim och en angiotensinkonverterande enzymhämmare. 8,9
Läkemedels-/laboratorietestinteraktioner: Sulfametoxazol och trimetoprim, specifikt trimetoprimkomponenten, kan interferera med en serummetotrexatanalys som bestäms med den kompetitiva bindningsproteintekniken (CBPA) när ett bakteriellt dihydrofolatreduktas används som bindningsprotein. Ingen interferens uppstår dock om metotrexat mäts med en radioimmunoassay (RIA).
Närvaron av sulfametoxazol och trimetoprim kan också störa Jaffés alkaliska picratreaktionsanalys för kreatinin, vilket resulterar i överskattningar på cirka 10 % inom intervallet för normalvärden.
Carcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet:
Carcinogenes: Sulfametoxazol var inte cancerframkallande när det bedömdes i en 26 veckors tumörgenisk musstudie (Tg-rasH2) vid doser upp till 400 mg/kg/dag sulfametoxazol; motsvarande 2,4 gånger den humana systemiska exponeringen (vid en daglig dos på 800 mg sulfametoxazol b.i.d.).
Mutagenes: Bakterietest in vitro för omvänd mutation enligt standardprotokollet har inte utförts med sulfametoxazol och trimetoprim i kombination. Ett in vitro kromosomavvikelsetest i humana lymfocyter med sulfametoxazol/trimetoprim var negativt. I in vitro- och in vivo-tester på djurarter skadade sulfametoxazol/trimetoprim inte kromosomerna. Mikronukleustester in vivo var positiva efter oral administrering av sulfametoxazol/trimetoprim. Observationer av leukocyter från patienter som behandlats med sulfametoxazol och trimetoprim visade inga kromosomala avvikelser.
Sulfametoxazol ensamt var positivt i en in vitro bakteriell test med omvänd mutation och i in vitro mikronukleusanalyser med odlade humana lymfocyter.
Trimetoprim ensam var negativt i in vitro bakterieanalyser med omvänd mutation och i in vitro analyser av kromosomala aberrationer med ovarie- eller lungceller från kinesisk hamster med eller utan S9-aktivering. I in vitro Comet-, mikronukleus- och kromosomskadestudier med odlade humana lymfocyter var trimetoprim positivt. Hos möss efter oral administrering av trimetoprim registrerades inga DNA-skador i Comet-analyser av lever, njurar, lungor, mjälte eller benmärg.
Fertilitetsnedsättning: Inga negativa effekter på fertilitet eller allmän reproduktionsförmåga observerades hos råttor som fick orala doser så höga som 350 mg/kg/dygn sulfametoxazol plus 70 mg/kg/dygn trimetoprim doser ungefär två gånger den rekommenderade dagliga dosen för människa på basis av kroppsytan.
Graviditet:
Det finns inga stora, välkontrollerade studier om användningen av sulfametoxazol och trimetoprim hos gravida kvinnor, men Brumfitt och Pursell, 10 rapporterade i en retrospektiv studie utfallet av 186 graviditeter under vilka modern fick antingen placebo eller sulfametoxazol och trimetoprim. Incidensen av medfödda missbildningar var 4,5 % (3 av 66) hos dem som fick placebo och 3,3 % (4 av 120) hos dem som fick sulfametoxazol och trimetoprim. Det fanns inga avvikelser hos de 10 barn vars mödrar fick läkemedlet under första trimestern. I en separat undersökning fann Brumfitt och Pursell inte heller några medfödda avvikelser hos 35 barn vars mödrar hade fått oralt sulfametoxazol och trimetoprim vid tidpunkten för befruktningen eller kort därefter.
Eftersom sulfametoxazol och trimetoprim kan störa folsyrametabolismen bör sulfametoxazol och trimetoprim användas under graviditet endast om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
Teratogena effekter: Graviditetskategori D.
Data om människa:
Om det inte finns några stora prospektiva, välkontrollerade studier på gravida kvinnor och deras barn, tyder vissa retrospektiva epidemiologiska studier på ett samband mellan exponering för sulfametoxazol/trimetoprim i första trimestern och en ökad risk för medfödda missbildningar, särskilt neuralrörsdefekter, kardiovaskulära missbildningar, defekter i urinvägarna, munspaltningar och klumpfot. Dessa studier begränsades dock av det lilla antalet exponerade fall och avsaknaden av justering för flera statistiska jämförelser och störande faktorer. Studierna begränsas dessutom av minnes-, urvals- och informationsbias och av att resultaten är begränsade i sin generaliserbarhet. Slutligen varierade resultatmåtten mellan studierna, vilket begränsar jämförelser mellan olika studier. Andra epidemiologiska studier har inte heller påvisat statistiskt signifikanta samband mellan exponering för sulfametoxazol/trimetoprim och specifika missbildningar.
Data om djur:
I råttor gav orala doser av antingen 533 mg/kg sulfametoxazol eller 200 mg/kg trimetoprim teratologiska effekter som främst yttrade sig i form av gomspalt. Dessa doser är ungefär 5 och 6 gånger den rekommenderade totala dagliga dosen för människor på basis av kroppsytan. I två studier på råttor observerades ingen teratologi när 512 mg/kg sulfametoxazol användes i kombination med 128 mg/kg trimetoprim. I vissa kaninstudier har en övergripande ökning av fosterförlust (döda och resorberade konceptus) förknippats med doser av trimetoprim som var 6 gånger högre än den humana terapeutiska dosen baserat på kroppsytan.
Nonteratogena effekter: Se avsnitt CONTRAINDICATIONS.
Sjuksköterskor: Nivåerna av trimetoprim/sulfametoxazol i bröstmjölk är cirka 2 % till 5 % av den rekommenderade dagliga dosen för spädbarn över 2 månaders ålder. Försiktighet bör iakttas när sulfametoxazol och trimetoprim administreras till en ammande kvinna, särskilt vid amning, gulsot, sjuka, stressade eller för tidigt födda barn på grund av den potentiella risken för bilirubinförskjutning och kernicterus.
Pediatrisk användning: Sulfametoxazol och trimetoprim är kontraindicerat för spädbarn yngre än 2 månader (se avsnitt INDIKATIONER och KONTRAINDIKATIONER).
Geriatrisk användning: Kliniska studier av sulfametoxazol och trimetoprim omfattade inte tillräckligt många försökspersoner i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre försökspersoner.
Det kan finnas en ökad risk för allvarliga biverkningar hos äldre patienter, särskilt när komplicerande tillstånd föreligger, t.ex. nedsatt njur- och/eller leverfunktion, eventuell folatbrist eller samtidig användning av andra läkemedel. Svåra hudreaktioner, generaliserad benmärgssuppression (se avsnitten Varningar och Biverkningar), en specifik minskning av trombocyter (med eller utan purpura) och hyperkalemi är de mest frekvent rapporterade allvarliga biverkningarna hos äldre patienter. Hos dem som samtidigt får vissa diuretika, främst tiazider, har en ökad förekomst av trombocytopeni med purpura rapporterats. Ökade digoxinblodnivåer kan förekomma vid samtidig behandling med sulfametoxazol och trimetoprim, särskilt hos äldre patienter. Serumdigoxinnivåerna bör övervakas. Hematologiska förändringar som indikerar folsyrabrist kan förekomma hos äldre patienter. Dessa effekter är reversibla genom folinsyrabehandling. Lämpliga dosjusteringar ska göras för patienter med nedsatt njurfunktion och användningstiden ska vara så kort som möjligt för att minimera riskerna för oönskade reaktioner (se avsnitt DOSERING OCH ADMINISTRATION). Trimetoprimkomponenten i sulfametoxazol och trimetoprim kan orsaka hyperkalemi när den administreras till patienter med underliggande störningar i kaliummetabolismen, med njurinsufficiens eller när den ges samtidigt med läkemedel som är kända för att framkalla hyperkalemi, t.ex. angiotensinkonverterande enzymhämmare. Noggrann övervakning av serumkalium är motiverad hos dessa patienter. Avbrytande av behandling med sulfametoxazol och trimetoprim rekommenderas för att bidra till att sänka kaliumserumnivåerna. Sulfametoxazol- och trimetoprimtabletter innehåller 1,8 mg natrium (0,08 mEq) natrium per tablett. Sulfametoxazol och trimetoprim tabletter med dubbel styrka innehåller 3,6 mg (0,16 mEq) natrium per tablett.
Farmakokinetiska parametrar för sulfametoxazol var likartade för geriatriska personer och yngre vuxna personer. Den genomsnittliga maximala trimetoprimkoncentrationen i serum var högre och det genomsnittliga renala clearancevärdet för trimetoprim var lägre hos geriatriska försökspersoner jämfört med yngre försökspersoner (se KLINISK FARMAKOLOGI: Geriatrisk farmakokinetik).