Nyckelpunkter
Blodlaktatkoncentrationer återspeglar balansen mellan produktion och eliminering av laktat.
Glykolys, glukoneogenes och pyruvatomvandling till och från laktat är kopplade till NAD+ och NADH.
Svikt på oxidativa mekanismer kan påverka både produktion och clearance av laktat.
Laktatkoncentrationer >5 mmol liter-1 med allvarlig metabolisk acidos förutsäger hög mortalitet.
Svårt laktatclearance, snarare än hypoxisk vävnadsproduktion av laktat, är orsaken till hyperlaktaemi hos stabila septiska patienter.
Den normala plasmalaktatkoncentrationen är 0,3-1,3 mmol litre-1. Den betraktades tidigare som en särskild undersökning, men mäts allt oftare automatiskt i samband med blodgasanalysen. Plasmakoncentrationen utgör en balans mellan laktatproduktion och laktatmetabolism. Hos människor finns laktat i den levorotatoriska isoformen.
- Normal laktatproduktion
- Mätning av laktat
- Laktat och mjölkacidos
- NADH och NAD+
- Normal laktatmetabolism
- Causer till hyperlaktaemi
- Ökad laktatproduktion
- Ökad glykolys
- Metabolismfel
- Minskad hepatisk laktatclearance
- Orala hypoglykemiska läkemedel
- Hartmannslösning
- Sepsis
- Kronisk sjukdom
- Minskad extrahepatisk metabolism
- Reducerad renal utsöndring
- Laktat och kritisk sjukdom
- Hjärtstillestånd och återupplivning
- Sepsis
- Intestinell infarkt
Normal laktatproduktion
Glykolysen i cytoplasman producerar den intermediära metaboliten pyruvat (fig. 1). Under aeroba förhållanden omvandlas pyruvat till acetyl-CoA för att ingå i Krebs cykel. Under anaeroba förhållanden omvandlas pyruvat av laktatdehydrogenas (LDH) till mjölksyra. I vattenlösningar dissocieras mjölksyra nästan helt till laktat och H+ (pKa vid 7,4 = 3,9) (fig. 2). Följaktligen används termerna mjölksyra och laktat i viss mån synonymt. Laktat buffras i plasma av NaHCO3.
Glykolys, Krebs cykel och oxidativ fosforylering.
Glykolys, Krebs cykel och oxidativ fosforylering.
Glykolys, Krebs cykel och oxidativ fosforylering. 2
Dissociation av mjölksyra.
Dissociation av mjölksyra.
Tättekällorna för produktion av laktat är bl.a. erytrocyter, perifera hepatocyter, skelettmuskelmyocyter och hud. Basal laktatproduktion är 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol dag-1).
Mätning av laktat
Spektrofotometriska analysatorer mäter laktat i deproteiniserat blod genom att använda LDH för att oxidera laktat i närvaro av nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD+) till pyruvat. Ljus vid 340 nm används för att mäta den bildade dihydronicotinamidadenindinukleotid (NADH). Detta är relaterat till laktatkoncentrationen. Laktatmätningar från blodgasanalysatorer använder en modifierad amperometrisk cell. Cellen innehåller enzymet laktatoxidas, som producerar väteperoxid från laktat. Väteperoxiden oxideras vid en platinaanod och ger upphov till en ström som är proportionell mot laktatkoncentrationen. Strömmen från en andra elektrod som fungerar utan enzymet subtraheras från mätelektroden för att eliminera interferens.
Den amperometriska cellen avläser 13 % högre än den spektrofotometriska analysatorn; korrigering för hematokrit minskar denna skillnad.1 In vitro-glykolys av röda blodkroppar leder till falsk förhöjning av laktat i helblod. Prover som inte analyseras omedelbart bör stabiliseras. Detta kan uppnås genom kylning, proteinutfällning eller genom tillsats av glykolytiska hämmare.
Laktat och mjölkacidos
Vätevätejoner som frigörs vid dissociation av mjölksyra kan användas vid produktion av ATP genom oxidativ fosforylering. Försämring av oxidativa vägar under laktatproduktion resulterar i en nettovinst av H+ och acidos uppstår. (Oxidativ fosforylering under hård träning förhindrar acidos trots massiv laktatproduktion.)
NADH och NAD+
Glykolysen kräver NAD+ (fig. 1) som delvis produceras genom omvandling av pyruvat till laktat. Tillförseln av NADH styr omvandlingshastigheten av pyruvat till laktat. Vävnader som hjärtat, som måste generera stora mängder ATP, kräver omvandling av pyruvat till acetyl-CoA. För att hålla NADH-nivåerna låga används shuttles för att hjälpa till att transportera elektroner över mitokondriernas membran och oxidera NADH tillbaka till NAD+. Malat-aspartat-pendeln är den viktigaste mekanismen. Glycerol-fosfatskytteln spelar en sekundär roll. De kallas tillsammans för ox-phos-shuttle (fig. 3). Om glykolyshastigheten ökar till en punkt där ox-phos-pendeln blir överväldigad, stiger koncentrationerna av NADH och laktatproduktionen regenererar NAD+, vilket höjer laktatkoncentrationerna.
Ox-fos-pendeln.
Ox-fos-pendeln.
Normal laktatmetabolism
Levern avlägsnar 70 % av laktat. Upptaget involverar både en monokarboxylattransportör och den mindre effektiva diffusionsprocessen (viktig vid en koncentration >2 mmol liter-1). inom de periportala hepatocyterna involverar metabolismen processerna glukoneogenes och, i mindre utsträckning, oxidation till CO2 och vatten (fig. 4). Mitokondriarika vävnader som skelett- och hjärtmuskelceller och proximala tubuloceller avlägsnar resten av laktatet genom att omvandla det till pyruvat. Detta kräver NAD+ som tillförs genom ox-phos-shuttle (fig. 4). Mindre än 5 % av laktat utsöndras renalt.
Principiella sätt att avlägsna laktat från plasma.
Principiella sätt att avlägsna laktat från plasma.
Causer till hyperlaktaemi
Ökad laktatproduktion
Hyperlaktaemi (>5 mmol liter-1) delas konventionellt in i typ A, där vävnadshypoxi resulterar i snabbare produktion än avlägsnande, och typ B, där uppenbar vävnadshypoxi inte spelar någon roll2. Typ B har ytterligare underindelats beroende på om den orsakas av underliggande sjukdom (B1), läkemedel och toxiner (B2) eller medfödda fel i ämnesomsättningen (B3).3 Denna klassificering har en tendens att förenkla en ofta multifaktoriell situation under kritisk sjukdom alltför mycket. Dessutom är den inte användbar funktionellt (tabell 1).
Förklaringar till hyperlaktaemi betraktade i termer av ökad produktion och minskad clearance. *Det finns inga bevis för att hypoxi är stimulus för laktatproduktion under kraftig träning
| . | Exempel . | Typ . |
|---|---|---|
| Ökad produktion | ||
| Ökad glykolyshastighet | ||
| Ökad AMP-balans mellan ATP-tillgång och ATP-behov | Hypoxemi, anemi, hypoperfusion, chock, CO-förgiftning | A |
| Svår träning | A | |
| Katekolaminer | Phaeokromocytom | B1 |
| Salbutamol, epinefrininfusion | B2 | |
| Oreglerat substratinträde i glykolysen | Fruktosinfusion | B2 |
| Ackumulering av pyruvat | ||
| Pyruvatdehydrogenas inaktivitet | Thiaminbrist | B3 |
| Anlagd abnormitet av pyruvat dehyrogenas | B3 | |
| Hämning av endotoxin | B2 | |
| Alaninbildning | Kritisk sjukdom | B2 |
| Malignitet | B2 | |
| Brister i oxidativa processer | Missbruk av pyruvatkarboxylas | B3 |
| Cyanidtoxicitet | B2 | |
| Förminskad clearance | ||
| Levermetabolism | ||
| Försämrad oxidativ ämnesomsättning | Försvagat leverblodflöde, enzymdefekter, cyanidförgiftning | A, B3, B1 |
| Försämrad glukoneogenes | Biguanider, alkoholförgiftning, diabetes | B1, B1, B2 |
| Metabolism av mitokondrierna i den rika vävnaden | Hypoxemi, anemi, regional hypoperfusion, chock | A |
| Enzymdefekter, cyanidtoxicitet | B3, B1 | |
| Renal utsöndring | Renal utsöndring står normalt för <5 % av laktatclearance. Denna fraktion kan öka vid hyperlaktaemi | |
| . | Exempel . | Typ . |
|---|---|---|
| Ökad produktion | ||
| Ökad glykolyshastighet | ||
| Ökad AMP-balans mellan ATP-tillgång och ATP-behov | Hypoxemi, anemi, hypoperfusion, chock, CO-förgiftning | A |
| Svår träning | A | |
| Katekolaminer | Phaeokromocytom | B1 |
| Salbutamol, epinefrininfusion | B2 | |
| Oreglerat substratinträde i glykolysen | Fruktosinfusion | B2 |
| Ackumulering av pyruvat | ||
| Pyruvatdehydrogenas inaktivitet | Thiaminbrist | B3 |
| Anlagd abnormitet av pyruvat dehyrogenas | B3 | |
| Hämning av endotoxin | B2 | |
| Alaninbildning | Kritisk sjukdom | B2 |
| Malignitet | B2 | |
| Brister i oxidativa processer | Missbruk av pyruvatkarboxylas | B3 |
| Cyanidtoxicitet | B2 | |
| Förminskad clearance | ||
| Levermetabolism | ||
| Försämrad oxidativ ämnesomsättning | Försvagat leverblodflöde, enzymdefekter, cyanidförgiftning | A, B3, B1 |
| Försämrad glukoneogenes | Biguanider, alkoholförgiftning, diabetes | B1, B1, B2 |
| Metabolism av mitokondrierna i den rika vävnaden | Hypoxemi, anemi, regional hypoperfusion, chock | A |
| Enzymdefekter, cyanidtoxicitet | B3, B1 | |
| Renal utsöndring | Renal utsöndring står normalt för <5 % av laktatclearance. Denna fraktion kan öka vid hyperlaktaemi | |
Förklaringar till hyperlaktaemi betraktade i termer av ökad produktion och minskad clearance. *Det finns inga bevis för att hypoxi är stimulus för laktatproduktion vid kraftig träning
| . | Exempel . | Typ . |
|---|---|---|
| Ökad produktion | ||
| Ökad glykolyshastighet | ||
| Ökad AMP-balans mellan ATP-tillgång och ATP-behov | Hypoxemi, anemi, hypoperfusion, chock, CO-förgiftning | A |
| Svår träning | A | |
| Katekolaminer | Phaeokromocytom | B1 |
| Salbutamol, epinefrininfusion | B2 | |
| Oreglerat substratinträde i glykolysen | Fruktosinfusion | B2 |
| Ackumulering av pyruvat | ||
| Pyruvatdehydrogenas inaktivitet | Thiaminbrist | B3 |
| Anlagd abnormitet av pyruvat dehyrogenas | B3 | |
| Hämning av endotoxin | B2 | |
| Alaninbildning | Kritisk sjukdom | B2 |
| Malignitet | B2 | |
| Brister i oxidativa processer | Missbruk av pyruvatkarboxylas | B3 |
| Cyanidtoxicitet | B2 | |
| Förminskad clearance | ||
| Levermetabolism | ||
| Försämrad oxidativ ämnesomsättning | Försvagat leverblodflöde, enzymdefekter, cyanidförgiftning | A, B3, B1 |
| Försämrad glukoneogenes | Biguanider, alkoholförgiftning, diabetes | B1, B1, B2 |
| Metabolism av mitokondrierna i den rika vävnaden | Hypoxemi, anemi, regional hypoperfusion, chock | A |
| Enzymdefekter, cyanidtoxicitet | B3, B1 | |
| Renal utsöndring | Renal utsöndring står normalt för <5 % av laktatclearance. Denna fraktion kan öka vid hyperlaktaemi | |
| . | Exempel . | Typ . |
|---|---|---|
| Ökad produktion | ||
| Ökad glykolyshastighet | ||
| Ökad AMP-balans mellan ATP-tillgång och ATP-behov | Hypoxemi, anemi, hypoperfusion, chock, CO-förgiftning | A |
| Svår träning | A | |
| Katekolaminer | Phaeokromocytom | B1 |
| Salbutamol, epinefrininfusion | B2 | |
| Oreglerat substratinträde i glykolysen | Fruktosinfusion | B2 |
| Ackumulering av pyruvat | ||
| Pyruvatdehydrogenas inaktivitet | Thiaminbrist | B3 |
| Anlagd abnormitet av pyruvat dehyrogenas | B3 | |
| Hämning av endotoxin | B2 | |
| Alaninbildning | Kritisk sjukdom | B2 |
| Malignitet | B2 | |
| Brister i oxidativa processer | Missbruk av pyruvatkarboxylas | B3 |
| Cyanidtoxicitet | B2 | |
| Förminskad clearance | ||
| Levermetabolism | ||
| Försämrad oxidativ ämnesomsättning | Försvagat leverblodflöde, enzymdefekter, cyanidförgiftning | A, B3, B1 |
| Försämrad glukoneogenes | Biguanider, alkoholförgiftning, diabetes | B1, B1, B2 |
| Metabolism av mitokondrierna i den rika vävnaden | Hypoxemi, anemi, regional hypoperfusion, chock | A |
| Enzymdefekter, cyanidtoxicitet | B3, B1 | |
| Renal utsöndring | Renal utsöndring står normalt för <5 % av laktatclearance. Denna fraktion kan öka vid hyperlaktaemi | |
Ökad glykolys
För att stödja en ökad glykolys krävs NAD+ från omvandlingen av pyruvat till laktat. Aktiviteten hos fosfofruktokinas (PFK) är hastighetsbegränsande. Minskningen av ATP till följd av t.ex. hypoxemi, anemi, hypoperfusion, hård träning och kolmonoxidförgiftning stimulerar PFK när AMP stiger. Dessutom stimulerar både endogen sekretion och exogent administrerade katekolaminer också glykolysen.
Med hård träning producerar typ II-myocyter stora mängder laktat (koncentrationerna kan stiga till 25 mmol liter-1 utan några långtidsföljder; se ovan). Detta tillgodoser en del av hjärtats ökade energibehov (fig. 4). Efter hård träning och under en mild ”uppvärmning” står muskelfibrer av typ I för en ökad andel av laktatmetabolismen.
Oreglerad glykolys, som induceras av fruktosinnehållande parenteral utfodring, är nu av historiskt intresse.
Metabolismfel
Aktiviteten hos pyruvatdehydrogenas (fig. 1) försämras vid medfödda fel i ämnesomsättningen, tiaminbrist och av endotoxin.4 Proteinkatabolism, till följd av kritisk sjukdom eller malignitet, producerar alanin som omvandlas till pyruvat. Alla defekter i Krebs cykel eller i elektrontransportkedjan leder till att pyruvat ackumuleras.
Minskad hepatisk laktatclearance
Levern tar emot 25 % av hjärtminutvolymen. Den hepatiska portalvenen levererar 75 % av leverns blodflöde och 50-60 % av dess syre. Förändringar av det hepatiska blodflödet och den hepatiska syretillförseln samt inneboende hepatisk sjukdom påverkar alla leverns förmåga att metabolisera laktat.
Det är endast när leverns blodflöde är reducerat till 25 % av det normala som det sker en minskning av laktatclearance. Vid svår chock blir laktatupptaget genom monokarboxylattransportören mättat, utvecklingen av en intracellulär acidos hämmar glukoneogenesen och minskat leverblodflöde levererar mindre laktat för metabolism. Under anaeroba förhållanden blir glykolysen den dominerande metoden för hepatisk energiproduktion. Som sådan blir levern ett laktatproducerande organ snarare än att använda laktat för glukoneogenes (fig. 4).
Orala hypoglykemiska läkemedel
Glukoneogenes levererar NAD+ som krävs för att omvandla laktat till pyruvat (fig. 4). Biguanidiska orala hypoglykemiska läkemedel hämmar hepatisk och renal glukoneogenes (även om metformin endast tycks påverka laktatmetabolismen i närvaro av nedsatt njurfunktion). Metformin är kontraindicerat vid nedsatt njur- och leverfunktion. Tillförseln av NAD+ är sårbar för krav från andra enzymsystem, t.ex. alkoholdehydrogenas. Detta blir betydelsefullt när det aktiveras av etanolintoxikation. Glukoneogenesen är nedsatt vid typ I-diabetes.
Hartmannslösning
Den starka jonskillnaden i Hartmannslösning är 28 meq liter-1, vilket är närmare det normala värdet på 40-42 meq liter-1 än saltlösning 0,9 % där SID är noll. Hartmanns lösning resulterar därför i mindre hyperkloremisk acidos än saltlösning 0,9 %. Laktat (29 mmol liter-1) kommer att fungera som en stark jon och kan tillfälligt leda till acidos tills det metaboliseras av levern.5
Sepsis
Och om överproduktion av laktat av fagocytiska celler som svar på endotoxin eller vävnadstrauma står för en del av laktatökningen i septiska tillstånd, sker också en minskning av hepatisk laktatextraktion och -utnyttjande.
Kronisk sjukdom
Den kroniskt sjuka leverns minskade förmåga att hantera laktat blir uppenbar när den perifera produktionen ökar eller när ytterligare leverskador uppstår.
Minskad extrahepatisk metabolism
Mitokondririka rika vävnader kommer att misslyckas med att metabolisera laktat när syretillförseln uteblir eller om det finns inneboende abnormiteter i oxidativa vägar. Under sådana omständigheter kommer de, liksom levern, att bli laktatproducerande snarare än konsumerande vävnader.
Reducerad renal utsöndring
Njurarna hanterar laktat genom utsöndring, glukoneogenes och oxidation. Eftersom det renala tröskelvärdet är 6-10 mmol liter-1 är den renala utsöndringen betydande endast vid hyperlaktaemi.
Laktat och kritisk sjukdom
Blodlaktatkoncentrationer >5 mmol liter-1 hos patienter med svår acidos pH <7.35 eller basunderskott större än 6 medför en dödlighet på 80 %.6
Hjärtstillestånd och återupplivning
Helkroppshypoxi som uppstår vid hjärtstillestånd eller svår hypovolemi utlöser anaerob metabolism. Laktatkoncentrationer återspeglar direkt cellulär hypoxi. Följaktligen är laktatkoncentrationer under hjärtstillestånd på sjukhus och 1 timme efter återgång till spontan cirkulation förutsägande för överlevnad.7
Sepsis
Under systemiskt inflammatoriskt responssyndrom (SIRS) eller tidig sepsis kan hyperlaktaemi återspegla vävnadshypoxi. Tidig förbättring av syretillförseln förbättrar resultatet.8 Det är svårt att tolka laktatkoncentrationer hos patienter med etablerad sepsis. Stabila septiska patienter har förhöjd syretillförsel och syrehalten i vävnaden överstiger i allmänhet de nivåer som utlöser anaerob metabolism. Försämrad laktatclearance är vanligtvis viktigare än ökad produktion. Aerob laktatproduktion hos sådana patienter kan vara inblandad i moduleringen av kolhydratmetabolismen under stress.9 Dikloracetat ökar aktiviteten hos pyruvatdehydrogenas och sänker laktatkoncentrationerna i blodet hos septiska patienter, men har ingen effekt på hemodynamiken eller överlevnaden.10
Intestinell infarkt
Gut hypoxi orsakar anaerob metabolism. Levern tar emot mer laktat från portalvenen. Initialt oxideras eller omvandlas detta till glukos av de periportala hepatocyterna. Bakterietranslokation och djupgående vätskeförskjutningar bidrar till cirkulationskollaps. Den globala syretillförseln sjunker. Endogen katekolaminfrisättning försöker stödja cirkulationen, men kommer också att öka glykolysen och laktatbildningen. När chocken utvecklas sjunker det hepatiska blodflödet och den intracellulära acidosen hämmar glukoneogenesen från laktat. Levern producerar laktat i stället för att rensa ut det. Tarmbakterier metaboliserar glukos och kolhydrater till d-laktat. Detta metaboliseras endast långsamt av människans LDH och bidrar till den eskalerande laktacidos.
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
.
,
,
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)