Makroprolaktinemi hos en patient med invasivt makroprolaktinom: En fallrapport och minireview

Abstract

Bakgrund. Makroprolaktin, den högmolekylära prolaktinisoformen, anses vara en inaktiv in vivo produkt med extrapituitärt ursprung. Patienter med makroprolaktinemi är vanligen asymtomatiska och har negativ hypofysavbildning. På grundval av dessa uppgifter rekommenderar de flesta författare inte behandling och långtidsuppföljning av personer med makroprolaktinemi. Det finns dock belägg för överlappande kliniska drag hos personer med hyperprolaktinemi på grund av monomerisk eller ”big big” PRL-isoform. Fallbeskrivning. Vi presenterar en 35-årig kvinnlig patient med sekundär amenorré, lätt övervikt, hirsutism, huvudvärk och suddig syn. Hormonell utvärdering avslöjade en extrem hyperprolaktinemi (PRL = 10 610 mIU/L) nästan uteslutande på grund av makroprolaktinisoform (MPRL = 10 107 mIU/L; återhämtning efter PEG-utfällning 4,7 %) och hypogonadotropisk hypogonadism. Ett invasivt hypofysmakroadenom visualiserades på MRT och cabergolinbehandling inleddes. Försvinnande av kliniska tecken och symtom, normalisering av gonadotropinnivåer och återställande av regelbundna ovulatoriska menstruationscykler efter ett års behandling är argument för bevarad makroprolaktinbioaktivitet i detta fall. Den signifikanta minskningen av MPRL-nivåerna och tumörvolymen som svar på behandling med dopaminagonister tyder på att denna isoform har ett tumoralt ursprung. Slutsatser. Även om makroprolaktinemi anses vara ett godartat tillstånd bör hypofysär avbildning, dopaminagonistbehandling och förlängd uppföljning rekommenderas i vissa speciella fall.

1. Bakgrund

Tre olika isoformer av cirkulerande humant prolaktin (PRL) har identifierats: en monomer (”liten” PRL med en molekylvikt på 23 kDa), en 50 kDa ”stor” PRL och en högmolekylär form (>l00 kDa), benämnd ”big big” eller makroprolaktin . Under fysiologiska förhållanden utgör den monomera PRL 80-90 %, den ”stora” PRL mindre än 10 % och makroprolaktin (MPRL) utgör en försumbar liten andel av den totala mängden PRL. Makroprolaktinemi är ett tillstånd av hyperprolaktinemi som kännetecknas av dominerande förekomst av den högmolekylära PRL-isoformen i cirkulationen som har betraktats som biologiskt icke aktiv . Å andra sidan finns det publicerade uppgifter om överlappning av de viktigaste hyperprolaktinemi-relaterade kliniska symtomen hos personer med sann hyperprolaktinemi och personer med makroprolaktinemi . I denna artikel beskrivs ett fall av invasivt hypofysmakroadenom och sekundär amenorré med extremt förhöjda PRL-nivåer nästan uteslutande på grund av makroprolaktinemi som framgångsrikt behandlades med dopaminagonist. En minireview av litteraturen om detta ämne ingår också i uppsatsen som ett separat avsnitt.

2. Fallpresentation

Vi presenterar en 35-årig kvinnlig patient som klagar över sekundär amenorré, mild fetma, hirsutism, svår huvudvärk och suddig syn. Hon hade menarche vid 15 års ålder följt av regelbundna menstruationer fram till 20 års ålder då en oligomenorré inträffade. Efter gynekologisk konsultation inleddes behandling med dydrogesteron (duphaston) med en standarddosering: 10 mg dagligen från den 16:e till den 25:e dagen i menstruationscykeln. Ett bra terapeutiskt svar uppnåddes initialt, och patienten kunde bibehålla en regelbunden menstruationscykel i ungefär ett år. Därefter uppstod återkommande oligomenorré trots att didrogesterondosen ökades till det dubbla. Behandlingen avbröts vilket resulterade i en permanent amenorré. Patienten hänvisades till universitetssjukhuset för endokrinologi där fullständiga kliniska och hormonella utvärderingar utfördes. Fysisk undersökning visade mild hirsutism (Ferriman-Gallwey-poäng = 13), visceral fetma (BMI = 31,2 %) och ingen galaktorré. Hormonell analys: Venösa blodprover togs på morgonen efter 30 minuters vila (provtagningen avsåg den andra och tredje intagningen som gjordes under den tidiga follikelfasen i menstruationscykeln) (tabell 1). Serumnivåerna av PRL, E2, LH, FSH och testosteron (T) mättes med hjälp av kommersiellt tillgängliga kit ”Immunotech” (Beckman-Coulter, Frankrike) med analytisk känslighet: för PRL < 14,5 mIU/L, för LH och FSH < 0,2 IU/L, för E2 < 22,02 pmol/L respektive för T < 0,087 nmol/L; referensområden (kvinnliga personer): PRL < 550 mIU/L; LH (follikelfas): 2,0-10,0 U/L; FSH (follikelfas): 1,0-10,0 U/L; E2 (follikelfas): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. En känslig immunoradiometrisk analys (intra- och interassay CV: 2,8 % respektive 8 %) användes för PRL-detektion där koncentrationerna bestämdes två gånger, i serumet omedelbart efter upptining och i supernatanten efter fällning med polyetylenglykol (PEG 8000). Procentuell andel makroprolaktin (MPRL) beräknades med hjälp av följande formel: MPRL% = (PRL-serum – PRL-supernatant) × 100/PRL-serum. Resultaten av PEG-fällningstestet presenterades som en återvinningsprocent (fri PRL) = 100 % – MPRL %. Makroprolaktinemi ansågs föreligga när återvinningsprocenten var <40 % och monomera PRL-nivåer efter PEG-behandling låg inom det normala intervallet . Hormonanalysen visade normal sköldkörtelfunktion (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), testosteronnivåer (T = 2,4 nmol/L), extremt höga PRL-nivåer i serum (PRL = 10610 mIU/L) och undertryckta gonadotropinnivåer (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). PEG-fällningstestet visade att hyperprolaktinemi nästan uteslutande berodde på förekomsten av den högmolekylära prolaktinisoformen (MPRL = 10 107 mIU/L; återhämtning = 4,7 %). Instrumentell utvärdering: Bedömning av ägglossningsfunktionen baserades på transvaginal ultraljudsfollikulometri utförd av en enda erfaren gynekolog med hjälp av Toshiba Eccocee (SSA-340A) ultraljudsmaskin. Upprepade undersökningar visade på kraftigt nedsatt follikulogenes och anovulation. Kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) med hög upplösning visade ett invasivt makroadenom (21 13 mm) med inblandning i vänstra sinus cavernosus (vänster inre halspulsåder omsluts) och inga tecken på kompression av det optiska chiasmet (figurerna 1 a, 1 b och 1 c)). Vid den oftalmologiska undersökningen upptäcktes inga brister i synfältet. Behandling: Cabergolinbehandling inleddes i en dos av 2,0 mg per vecka. Uppföljning: Stabil normoprolaktinemi och fullständigt försvinnande av kliniska symtom med normalisering av menstruationscykeln uppnåddes efter ett års cabergolinbehandling (2 mg/vecka; kumulativ dos = 96 mg). Restaurering av ägglossning objektifierades genom transvaginal ultraljudsfollikulometri. Betydande viktminskning (7 kg; 8,2 %; BMI = 28,6 kg/m2) och gynnsam effekt av dopaminagonistbehandlingen på huvudvärk och allmäntillstånd rapporterades också av patienten (tabell 1). En markant minskning av tumörstorleken registrerades på MRT efter ett års cabergolinbehandling (figurerna 2(a), 2(b) och 2(c)).

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figur 1

Postkontrast T1-vägd MRT vid tidpunkten för diagnos: Koronala sektioner som visualiserar hypofysmakroadenom med invasion av den vänstra kavitetssinus.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figur 2

Postkontrast T1-vägd MRT efter ett års behandling med cabergolin: Koronala snitt på de nivåer som motsvarar figurerna 1(a), 1(b) och 1(c); en markant tumörminskning sågs (tumörstorlek: 9 × 8 mm).

3. Minireview of the Literature

Frågorna om biologisk aktivitet och platsen för makroprolaktinsyntesen är fortfarande inte helt lösta. Enligt litteraturen är majoriteten av patienterna med makroprolaktinemi oligo- eller asymptomatiska, vilket stöder hypotesen om en minskad biologisk aktivitet hos den högmolekylära prolaktinisoformen . Å andra sidan finns det tillräckligt många publikationer om att de viktigaste kliniska symtomen i samband med hyperprolaktinemi (oligomenorré, galaktorré etc.) överlappar varandra hos personer med monomer hyperprolaktinemi och personer med makroprolaktinemi . Denna kontrovers skulle kunna förklaras av heterogeniteten i MPRL-strukturen. I de flesta fall består den högmolekylära formen av komplex av PRL och anti-PRL-autoantikroppar, främst av IgG-klass, som är specifika för humant PRL med låg affinitet och hög kapacitet . I sällsynta fall förekommer MPRL som komplex av PRL med IgA och IgM eller aggregat av kovalenta eller icke-kovalenta polymerer av monomeriskt PRL . Makroprolaktin som består av PRL-IgG-komplex har visat sig ha full bioaktivitet in vitro men minskad bioaktivitet in vivo, vilket anses bero på lägre biotillgänglighet på grund av försämrad transendothelial överföring av högmolekylära komplex .

Makroprolaktinsyntesen tros vara ett extrahypofysärt postsekretoriskt fenomen . Å andra sidan avslöjas hypofysadenom hos ungefär en fjärdedel av patienterna med makroprolaktinemi . I en nyligen genomförd studie baserad på MRT med postkontrastförstärkning har man till och med kunnat påvisa patologiska hypofysskikt hos 44 % av de personer som lider av makroprolaktinemi . Två förklaringar är möjliga: en samexistens av hypofysadenom och makroprolaktinemi eller makroprolaktinproduktion från hypofystumören själv. Litteraturuppgifter har gett belägg för båda möjligheterna. Leslie et al. har visat ett normalt kromatografiskt mönster med dominans av den monomera prolaktinisoformen i vävnadsprover från hypofysadenom hos patienter med makroprolaktinemi – ett argument som stöder hypotesen om en perifer mekanism för makroprolaktinsyntesen . Däremot har två studier visat på betydligt högre koncentrationer av big-big PRL i extrakt från prolaktinomvävnad jämfört med prover från normal adenohypofys . Samexistens av hypofysens icke-fungerande adenom och makroprolaktinemi skulle kunna föreslås hos patienter med oligosymtomatisk klinisk presentation. Hittills har endast en fallrapport publicerats till stöd för tesen om att MPRL har ett tumörursprung. Lakatos et al. presenterade anamnesen hos en 80-årig man med en intra- och parasellär hypofysetumör (21 12 mm stor) och markerad hyperprolaktinemi som huvudsakligen berodde på makroprolaktinemi (PRL totalt 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; återhämtning 15,2 %). Patienten hade mild subklinisk primär hypotyreoidism, lågnormala gonadotropiner, minskade testosteronnivåer, ingen hypokorticism och brist på tillväxthormon. Stabil normoprolaktinemi och en anmärkningsvärd krympning av hypofysetumören uppnåddes efter 9 månaders dopaminagonistbehandling (Quinagolid). På grundval av detta goda terapeutiska svar föreslog författarna att makroprolaktinet hos den här patienten skulle ha ett tumörmässigt ursprung. Detta fall ger dock inga starka bevis för makroprolaktins biologiska aktivitet. Å ena sidan har majoriteten av de manliga patienterna med prolaktinom en oligosymtomatisk presentation med minskad libido som den vanligaste manifestationen. Å andra sidan kan den hypogonadotropa hypogonadismen i detta särskilda fall vara ett resultat inte bara av den uttalade hyperprolaktineminemin utan också av tumörens masseffekt. Dessutom kan patientens ålder inte uteslutas som en ytterligare faktor för de låga testosteronnivåerna.

4. Diskussion

Vår kvinnliga patient med invasivt makroprolaktinom och påvisad makroprolaktinemi med extremt höga PRL-nivåer och typisk klinisk presentation representerar ett exempel på att den högmolekylära PRL-isoformen i vissa, om än mycket sällsynta fall, kan utöva bevarad biologisk aktivitet. Återställandet av en regelbunden menstruationscykel med ägglossning under behandling med dopaminagonister stöder denna hypotes. Minskningen av MPRL-nivåerna efter behandling med dopaminagonister skulle kunna tyda på ett tumörursprung i detta fall. En markant minskning av hypofysens tumörvolym som väl motsvarar den kliniska och laboratoriemässiga förbättringen är ett annat starkt argument för denna tes.

5. Slutsatser

I de allra flesta fall är makroprolaktinemi, även om den är långvarig och relativt stabil, förknippad med milt förhöjda prolaktinnivåer, oligo- eller asymtomatisk presentation och negativ bilddiagnostik av hypofysen och behöver inte ytterligare utredning och behandling. Makroprolaktinemi i samband med invasivt hypofysärt prolaktinom som uppvisar hyperprolaktinemi-relaterade kliniska manifestationer är ett extremt sällsynt tillstånd som kräver långtidsbehandling och uppföljning. I likhet med monomerisk hyperprolaktinemi verkar konservativ behandling med dopaminagonister vara säker och effektiv, vilket förhindrar onödig transfenoidal kirurgi och eventuella komplikationer i dessa särskilda fall.

Abkortningar

Samtycke

Ett skriftligt informerat samtycke inhämtades från patienten för publicering av denna fallrapport och de medföljande magnetresonansbilderna. En kopia av det skriftliga samtycket finns tillgänglig för granskning av redaktionen för denna tidskrift.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.