Sambandet mellan mitokondrier och sjukdomar började bli uppenbart 1975, när Douglas Wallace och hans kollegor, då vid Yale University, beskrev ett samband mellan mitokondrie-DNA och en genetisk störning. Under 1990-talet kopplade forskare effekterna av mutationer i mitokondrie-DNA till olika andra tillstånd. En av 5 000 personer har en ärftlig mitokondriell sjukdom av något slag, med konsekvenser som kan omfatta diabetes, syn- och hörselproblem, inlärningssvårigheter och andra störningar. Det är dock först under det senaste decenniet eller så som forskare på allvar har utforskat mitokondriernas inflytande på psykisk hälsa och välbefinnande, särskilt när det gäller stress, ångest och depression.
Sandis arbete utgick från en intuition om att mitokondrier skulle kunna förändra driften av utvalda banor i hjärnan. Våra hjärnor förbrukar 20 procent av det syre som våra kroppar tar upp, trots att hjärnan bara utgör 2 procent av vår vikt. En brist på cellulär energiproduktion i kritiska neurala kretsar, antog hon, skulle kunna förklara en allmän brist på motivation och självkänsla som ses hos ångestbenägna människor.
När Sandi satte råttor i tävling för att etablera en social hierarki, såg hon att de djur som hade mindre ångest hade större sannolikhet att få en dominerande ställning. Ytterligare studier visade att dessa mindre ängsliga djur hade större mitokondriell funktion i nucleus accumbens, en del av hjärnan som är viktig för motiverat beteende och produktion av ansträngning.
Andra undersökningar i många laboratorier grävde fram ytterligare kopplingar mellan stress och mitokondrier. År 2018 publicerade Picard och stressforskningspionjären Bruce McEwen, som avled tidigare i år, en metaanalys av 23 studier om mitokondrier och ångest. 19 visade ”betydande negativa effekter av psykologisk stress på mitokondrier” och även de övriga fyra noterade förändringar i mitokondriernas storlek eller funktion som svar på stress.
I en översiktsartikel från 2018 av Anke Hoffmann från Naturhistoriska museet i Berlin och Dietmar Spengler från Max Planck Institute of Psychiatry i München sammanfattades bevis för att mitokondrier skulle kunna förmedla hjärnans strukturella och funktionella reaktioner på stress tidigt i livet och fungera som ”ett subcellulärt substrat i programmeringsprocessen”. De experimentella bevisen för kopplingar mellan mitokondriernas funktion och psykisk hälsa är fortfarande tentativa och har viktiga begränsningar, men de är tillräckligt starka för att övertyga forskarna om att titta djupare.
Mitokondriernas korsvisa samtal
Ett mysterium som fortfarande är under utredning omger detaljerna kring vad som händer med mitokondrierna under stress. Picards bästa gissning är att det börjar när en utlösande faktor för stress får celler i binjurarna att frisätta hormonet kortisol. I dessa celler syntetiserar mitokondrierna hormonet (med hjälp av en annan organell, det endoplasmatiska retikulumet) genom att omvandla kolesterol till kortisol. Kortisol färdas sedan genom hela kroppen i blodet. Specialiserade receptorer transporterar kortisolet till cellkärnorna, där det aktiverar omkring 1 000 gener för att hjälpa cellerna att förbereda sig för ”kamp eller flykt”-reaktionen. Men receptorerna transporterar också en del av det inkommande kortisolet till mitokondrierna, där det interagerar med mitokondriernas DNA och gör energiproduktionen effektivare.
I själva verket producerar mitokondrierna i binjurarna stresshormonet, och det färdas till andra mitokondrier i hela kroppen, vilket ger upphov till en integrerad stressreaktion. ”Det skapar en vacker mitokondriell korsbefruktning mellan organ som inte har diskuterats eller utvecklats särskilt mycket”, säger Picard.
När mitokondrierna anpassar sig som svar på dessa signaler kan de ändra form, från en bönform till en långsträckt, spagettiliknande struktur, dela sig eller smälta samman med varandra. Om dessa fusions- och fissionsprocesser störs kan det leda till cellskador och till och med till döden. Picard liknar denna störning vid social isolering – när mitokondrier inte kan prata med varandra går det sämre för dem.
För att bestämma hur stress påverkar mitokondrierna i hjärncellerna måste man ofta offra djur – ett förfarande som uppenbarligen är uteslutet när det gäller människor. Ändå har de få studier som har hittat sätt att utforska problemet hos människor funnit indikationer på en koppling.
En av dem var en studie från 2019 i Psychoneuroendocrinology, ledd av Caroline Trumpff, postdoktoral forskare i Picards labb. Hon och hennes medarbetare Anna Marsland och Brett Kaufman vid University of Pittsburgh undersökte ett litet urval av friska vuxna i medelåldern och fann ett samband mellan akut psykologisk stress och en snabb ökning av korta segment av mitokondrie-DNA som flyter utanför cellerna. Sådana delar av mitokondrie-DNA frigörs normalt vid skadliga händelser i samband med skador eller sjukdomar. Effekten var mer uttalad hos män än hos kvinnor.
Det är ett pågående arbete att identifiera hur denna typ av stressrelaterade mitokondriella skador uppstår. En trolig förklaring är att mitokondriernas överaktivitet som svar på stress får dem att generera mer av de molekyler som kallas reaktiva syrearter, som kan vara giftiga för cellerna, sade Sandi.