Neurostimulering vid neurogen tarmdysfunktion

Abstract

Bakgrund. Förlust av normal tarmfunktion orsakad av nervskada, neurologisk sjukdom eller medfödda defekter i nervsystemet kallas neurogen tarmdysfunktion (NBD). Den omfattar vanligtvis kombinationer av avföringsinkontinens, förstoppning, buksmärta och uppblåsthet. När standardbehandlingen av NBD misslyckas krävs ofta kirurgiska ingrepp. Neurostimulering har också undersökts, men det finns ingen konsensus om effektivitet eller klinisk användning. Metoder. En systematisk litteratursökning av NBD som behandlats med sakral främre rotstimulering (SARS), sakral nervstimulering (SNS), perifer nervstimulering, magnetstimulering och nervomläggning gjordes i Pubmed, Embase, Scopus och Cochrane Library. Resultat. SARS förbättrar tarmfunktionen hos vissa patienter med fullständig ryggmärgsskada (SCI). Nerve re-routing påstås underlätta avföring genom mekanisk stimulering av dermatomer hos patienter med fullständig eller ofullständig SCI eller myelomeningocele. SNS kan minska NBD hos utvalda patienter med olika ofullständiga neurologiska skador. Perifer stimulering med elektrisk eller magnetisk stimulering kan utgöra icke-invasiva alternativ. Slutsats. Många metoder för neurostimulering för att behandla NBD har undersökts i pilotstudier eller retrospektiva studier. Därför rekommenderas större kontrollerade studier med väldefinierade inklusionskriterier och endpoints innan en omfattande klinisk användning av neurostimulering mot NBD.

1. Introduktion

Neurogen tarmdysfunktion (NBD) kan definieras som förlust av normal tarmfunktion på grund av nervskada, neurologisk sjukdom eller medfödda defekter i nervsystemet . Symtomen omfattar kombinationer av avföringsinkontinens (FI), förstoppning, buksmärta och uppblåsthet . NBD förekommer vid flera neurologiska sjukdomar, bland annat ryggmärgsskada, multipel skleros, stroke, Parkinsons sjukdom och myelomeningocele. Det är väldokumenterat att NBD har en allvarlig inverkan på livskvaliteten, och av många patienter anses det vara ett större problem än förlust av rörelseförmåga.

Symtomen på NBD varierar i hög grad mellan olika individer och beror inte bara på den underliggande neurologiska defekten utan även på andra faktorer som immobilitet, tid sedan skadan,n och samtidig medicinering (t.ex. spasmolytika, antibiotika och smärtstillande medel). Cerebrala skador kan försämra den supraspinala kontrollen av avföring, vilket kan leda till både förstoppning och FI . Ryggmärgsskador (SCI), multipel skleros och myelomeningocele påverkar den kolorektala motiliteten, den anorektala känslan och den frivilliga analsfinkterns funktion . Detta leder också till förstoppning och avföringsinkontinens. Parkinsons sjukdom kännetecknas av dystoni i de streckade musklerna som också påverkar den streckade yttre analsfinktern . Detta leder till symtom på ofullständig avföring . Dessutom leder utarmning av de dopaminproducerande cellerna i tjocktarmsväggen till förlängd transittid i tjocktarmen . Med tanke på den mycket varierande patofysiologin för NBD och den vanliga användningen av läkemedel som påverkar tarmfunktionen är uppgifter som publicerats om en patientgrupp inte direkt tillämpliga på patienter med NBD från andra sjukdomar och kanske inte ens på andra patienter med samma sjukdom.

Under de senaste decennierna har ett antal behandlingsmetoder införts för behandling av NBD. Denna artikel kommer att fokusera på olika metoder för nervstimulering. Först beskrivs de invasiva förfarandena kronologiskt. För det andra presenteras icke-invasiva förfaranden. En systematisk litteratursökning gjordes i Pubmed, Embase, Scopus och Cochrane Library med hjälp av termerna, neurogenic bowel dysfunction, fecal incontinence, constipation, spinal cord injury, multiple sclerosis, Parkinsons sjukdom, stroke, myelomeningocele, sacral anterior root stimulation, sacral nervstimulering, posterior tibial nervstimulering, dorsal genital nervstimulering, biofeedback, magnetstimulering, sacral nerv rerouting, Skin-CNS-blåsan och artificiell somatisk-CNS-autonomisk reflexväg. Endast artiklar på engelska inkluderades.

2. Sacral Anterior Root Stimulator (SARS)

Sacral Anterior Root Stimulator utvecklades av Brindley et al. och introducerades för kontroll av neurogen urinblåsa hos patienter med SCI . Implantatet placeras via en laminektomi av L4 till S2. Efter öppning av dura identifieras nervrötterna från S2 till S4 (eller S5) och delas upp i dorsalt och främre. De dorsala rötterna offras och de främre rötterna placeras i stimulatorn. Kablar tunnlas igenom till den främre delen av bröstkorgen eller buken och ansluts till mottagarblocket via ett separat snitt. Mottagaren styrs av patienten med hjälp av en trådlös anordning . Stimulering av de främre sakrala rötterna utlöser miktion och den sakrala deafferenteringen undertrycker detrusoröveraktivitet och detrusorsfinkterdyssynergi . På grund av den gemensamma innervationen kommer SARS också att stimulera peristaltiken i distala kolon och rektum. SARS kan därför minska transittiden i rectosigmoid och öka frekvensen av avföring . En nackdel kan dock vara en samtidig kontraktion av analsfinktern, vilket blockerar direkt tömning vid stimulering. Komplikationer i samband med ingreppet, som kan leda till explantation, inkluderar infektion (2 %), tekniska problem med anordningen (8 %) och uppsamling av cerebrospinalvätska runt implantatet (8 %) .

Den kliniska indikationen för SARS är uteslutande relaterad till blåsfunktionen där effekten är väl dokumenterad . De positiva effekterna på defekation och förstoppning beskrivs mindre systematiskt. Vi identifierade fjorton artiklar med information om tarmfunktionen efter SARS (tabell 1). Många patienter använder SARS för stimulerad avföring antingen ensamt eller i kombination med laxermedel. SARS kan således lindra förstoppning, eftersom de flesta behandlade patienter avför sig dagligen eller varannan dag. Två studier visade på signifikant minskad tidsåtgång för defekation efter SARS. Furlan et al. jämförde SARS med Malone antegrade continence enema (MACE) och stoma. MACE-förfarandet gav det bästa långtidsresultatet med avseende på tarmfunktion, livskvalitet och komplikationsfrekvens . Dessutom kan den irreversibla sakrala deafferenteringen begränsa framtida behandlingsalternativ. För att undvika detta har man försökt med selektiva främre och bakre rotstimuleringar utan sakral deafferentiering.

3. Sacral nervstimulering

Sacral nervstimulering (Interstim, Medtronic, MV, USA) introducerades för idiopatisk FI 1995, och därefter har indikationerna spridit sig till att inkludera FI av andra etiologier . För SNS placeras en elektrod genom en sacralforamen mellan S2 och S4 (företrädesvis S3). Förfarandet består av två steg: ett tre veckor långt perkutant nervutvärderingstest och implantation av den permanenta stimulatorn. Vanligen krävs en 50-procentig förbättring av FI-poängen under testperioden innan den permanenta stimulatorn implanteras. Den permanenta pulsgeneratorn placeras i en glutealficka, där den är tillgänglig för radioprogrammering och utbyte. Stimuleringsparametrarna är hämtade från erfarenhet av behandling av urineringssymtom (puls på 210 μs, en frekvens på 15 Hz och en individuellt inställd amplitud som vanligtvis ligger mellan 0,1 V och 10 V).

Schurch et al. uppmätte en tidig segmentell och en sen polysegmentell reflex som förmedlas av afferenta vägar under PNE-testet hos patienter med komplett SCI, men ingen av patienterna upplevde någon effekt på symtomen . Däremot har flera studier visat ett positivt kliniskt resultat av SNS hos patienter med inkomplett SCI (tabell 2). Generellt sett minskar antalet ofrivilliga tarmrörelser under stimulering, och effekten kvarstår vid uppföljning på medellång sikt . I linje med studier av SNS på funktionsdugliga personer med kronisk förstoppning kan SNS också minska symtomen på neurogen förstoppning. Studier tyder på att andra patientgrupper med NBD kan dra nytta av SNS, men bevisen är fortfarande bristfälliga och inga säkra slutsatser kan dras . Effekterna av SNS på anorektal fysiologi hos patienter med NBD är motstridiga. Vissa har funnit att saltlösning eller analfysiologiska tester förbättras, men de flesta har inte funnit någon effekt . Eftersom SNS har en effekt hos patienter med ofullständig men inte hos dem med fullständig SCI behövs framtida studier för att klargöra vilka spinalbanor som är nödvändiga för de kliniskt viktiga effekterna av SNS. SNS är ett mindre invasivt ingrepp som utförs relativt säkert. Postoperativa komplikationer är bl.a. infektion och förskjutning av ledningen, och smärta vid stimulatorstället har också rapporterats .

4. Nervomläggning

Nervomläggning föreslogs redan 1907 . Den utvecklades till en början enbart för behandling av blåsdysfunktion, och under de första decennierna gjordes all forskning i djurmodeller . Från 1967 följde resultat från ingrepp på patienter, men alla var utan säker klinisk effekt . Dessa historiska rapporter använde alla nerver rostralt om ryggmärgsskadan. Eftersom den möjliga längden på en vital anastomos är mycket begränsad, begränsades förfarandena till patienter med låga ryggmärgsskador. Dessutom innebär användningen av en anastomos ovanför skadan en risk för ytterligare neurologiska brister.

Det skulle därför vara attraktivt med en omläggning av nerverna under skadan, och ett sådant förfarande har fått stor spridning bland patienter med ryggmärgsskador och myelomeningocele, särskilt i Kina . Detta så kallade ”Xiao-förfarande” görs genom ett intraduralt tillvägagångssätt via en hemilaminektomi från L4 till S3. En unilateral nervanastomos mellan främre (motoriska) filament från proximala L5 till den distala S2- eller S3-nervrotsskidan upprättas. Detta möjliggör återväxt av nervfibrer som skapar en ny reflexbåge genom L5 afferenta fibrer via ryggmärgen till L5 efferenta fibrer och vidare via anastomosen till S2- eller S3-innerveringszonen . Aktiveringen sker genom ipsilateral elektrisk eller mekanisk stimulering av L5-dermatomet. Det har rapporterats att kutan stimulering kan framkalla spontan tömning av blåsan. Den gemensamma innerveringen av urinblåsan och det distala kolorektala systemet från de sakrala segmenten S2-S4 skulle kunna ligga till grund för ytterligare effekt på tarmfunktionen. De multipla stimulanserna på daglig basis kan underlätta kolorektal motilitet och tömning.

Alla rapporter om förfarandet har haft huvudfokus på urodynamiska parametrar . Inga studier på människor har haft objektiva slutpunkter för tarmfunktionen. I en publikation om ryggmärgsskadade patienter nämns att alla patienter som återfick blåskontrollen återfick även tarmkontrollen . I en annan rapport om två patienter anges en förbättring av blåsfunktionen hos båda patienterna och en ospecificerad förbättring av tarmfunktionen hos en patient . Slutligen beskrivs i en tredje studie förbättrad avföringskontinens och mindre behov av laxermedel. De enda komplikationer som framförs är dorsal flexionspares hos patienter med myelomeningocele (med preoperativ bevarad användning av L4 och/eller L5), intermittent läckage av cerebrospinalvätska och huvudvärk .

Dokumentationen för behandling med denna metod är begränsad när det gäller blåsfunktion och mycket sparsam när det gäller tarmfunktion. Detta har lett till den allmänna rekommendationen att behålla detta förfarande i forskningsprotokoll före en bred klinisk användning .

5. Icke-invasiva metoder

Dessa inkluderar perifer elektrisk stimulering och magnetisk stimulering. Fördelarna med de metoder som använder extern stimulering är att det inte krävs någon operation och att stimuleringen kan tillämpas som ett öppenvårdsförfarande eller som hemmastimulering. Metoderna är säkra utan några kända komplikationer eller biverkningar bortsett från eventuell allergi mot gipselektroder. Dessutom är alla dessa tekniker reversibla, vilket patienterna kan finna tilltalande med tanke på eventuell framtida behandling med neuroregeneration eller nervtransplantation.

6. Stimulering av den bakre tibialnerven

Den bakre tibialnerven är en blandad sensorisk-motorisk nerv med afferenta banor som går till de lumbosakrala dorsalrötterna (L4-S3) . Stimulering av den bakre tibialnerven (PTNS) introducerades först för blåsdysfunktion. Många patienter lider dock av både urininkontinens och FI (dubbelinkontinens), och vissa upplevde också en förbättring av FI. Stimulering har gjorts antingen med hjälp av självhäftande ytelektroder eller med hjälp av nålelektroder som placerats distalt på benet nära medial malleolus och en jordad ytelektrod som placerats på det ipsilaterala benet. I studier med PTNS är pulsbredden 0,2 ms och frekvensen 10 eller 20 Hz. Amplitudinställningen varierar från under den motoriska tröskeln till maximal tolererbar ström, men i allmänhet är stimuleringsamplituden lägre än 10 mA. Olika behandlingsprotokoll har tillämpats, från 4 till 12 veckors behandling med schemalagda stimuleringssessioner från dagligen till var tredje eller fjärde dag. Flera studier som undersökt effekten av PTNS hos olika icke-neurogena patienter har visat att FI minskar. Mentes et al. undersökte två SCI-patienter med en inkomplett skada och rapporterade en förbättring av Wexners inkontinenspoäng . I en stor randomiserad multicenterstudie jämfördes PTNS med hjälp av självhäftande ytelektroder med sham-stimulering hos neurogena patienter med inkompletta lesioner. De specifika uppgifterna för de neurogena patienterna presenterades inte, men totalt sett hade PTNS ingen signifikant effekt på varken antalet FI-episoder eller den anorektala fysiologin .

7. Stimulering av den dorsala genitalnerven

Stimulering av den dorsala genitalnerven (DGN) har också undersökts som en metod mot NBD baserat på erfarenheter från urologin. Pudendusnerven är en blandad sensorisk-motorisk nerv som har sitt ursprung från S2 till S4. Den dorsala genitala grenen bär afferenta fibrer, och den är lätt tillgänglig perifert. Effekten på den anorektala motiliteten har undersökts i pilotstudier bland patienter med komplett suprakonal SCI, men resultaten har varit motstridiga. I en studie ökade den rektala följsamheten, men i den andra minskade den under akut stimulering . Det finns inga publicerade studier om de kliniska effekterna av DGN hos patienter med NBD. Tre studier har dock visat att DGN-stimulering kan minska avföringsinkontinens hos patienter med pudendusneuropati och idiopatisk FI . Stimulering utförs med hjälp av en batteridriven handhållen stimulator (Itouch Plus, TensCare, Epsom, Storbritannien). Monofasiska fyrkantiga pulser med konstant ström med en pulslängd på 200 μs och en pulsfrekvens på 20 Hz används. En elektrod (dimensioner: 20 × 10 mm, Neuroline 700, Ambu, Ballerup, Danmark) placeras på klitoris som katod, och en andra elektrod (diameter: 32 mm, PALS Platinium, Axelgaard, Lystrup, Danmark) placeras 2-3 cm lateralt till höger labia major.

8. Magnetstimulering

Magnestimulering bygger på Faradays lag (induktion av en ström genom ett magnetfält och induktion av en ström i en sekundärkrets nära en primär strömförande krets). År 1981 genomfördes den första magnetiska stimuleringen av en perifer nerv hos en människa och några år senare följde magnetisk stimulering av hjärnan. Magnetstimulering har också använts för att förändra kolons motilitet hos patienter med neurologiska störningar. I de flesta fall har stimulering skett på ryggen ovanför den lumbosakrala regionen. Morren et al. och Shafik visade ett ökat rektalt tryck under stimulering hos personer med SCI . Med hjälp av både transabdominal och lumbosakral stimulering visade Lin et al. en signifikant ökning av rektaltrycket vid akut stimulering. Detta följdes av en minskad transittid i kolonin vid fem veckors stimulering . Tsai et al. tillämpade stimulering under tre veckor i 20 minuter två gånger dagligen på 22 SCI-patienter som omfattade både personer med suprakonala och conal/cauda-skador, och fann en signifikant minskning av kolonens transittid och förbättrad poäng för tarmdysfunktion . Användningen av laxermedel, antalet misslyckade försök till tömning och känslan av ofullständig tömning minskade. Chiu et al. undersökte sexton patienter med Parkinsons sjukdom med hjälp av ett liknande protokoll . Kolonens transittid minskade signifikant och rektaltömningen, som bedömdes med defaecografi, förbättrades avsevärt. Den neurogena tarmdysfunktionspoängen förbättrades också efter tre veckors stimulering och detta höll i sig vid tre månaders uppföljning.

Om magnetisk stimulering också skulle kunna behandla avföringsinkontinens hos patienter med neurologiska sjukdomar återstår att utforska. I en randomiserad studie jämfördes magnetstimulering och sham-stimulering hos friska dugliga personer . Uppkomsten av högtryckskontraktioner och högtryckspropagerade kontraktioner som framkallades av Bisacodylinstillation fördröjdes signifikant under stimuleringen. Följaktligen tenderade upplevelsen av brådska att vara lägre vid stimulering efter instillation av Bisacodyl. Efter administrering av Bisacodyl drevs en kateter ut betydligt långsammare under stimulering än vid sham-stimulering.

9. Diskussion

Neurogen tarmdysfunktion är ett stort problem för ett stort antal patienter världen över. Den begränsar deltagandet i sociala aktiviteter och har en betydande negativ effekt på livskvaliteten. De flesta patienter svarar på standardbehandling med kostråd, orala laxermedel, digital rektalstimulering, suppositorier eller miniklysma. Andra har nytta av transanal kolonsköljning. För vissa av dem som inte svarar på konservativ behandling är Malone antegrade colonic enema genom en appendicostomi ett alternativ medan andra behandlas bättre med en kolostomi .

Trots att flera behandlingsmodaliteter finns tillgängliga fortsätter många patienter med neurologiska störningar att ha svåra symtom. Därför bör nya behandlingar utforskas, utvecklas och utvärderas. Som framgår av denna artikel har stimulering av nervbanor som påverkar tarmfunktionen varit föremål för ett stort antal studier. Tyvärr har majoriteten av publikationerna varit pilotstudier med få patienter. Andra var retrospektiva, och uppföljningen var ofta mycket kort. I de flesta studier utfördes ingen skenstimulering, och placeboeffekterna kan ha varit viktiga. Blåsan och den distala tarmen har gemensam innervation från den sakrala ryggmärgen. Därför påverkar metoder som tillämpas för neurogen blåsdysfunktion även den kolorektala funktionen. Flera publikationer har haft huvudfokus på blåsans funktion, varför tarmfunktionen är mindre systematiskt beskriven och slutpunkterna för bedömning av tarmfunktionen dåligt definierade.

Trots tidigare reservationer är neurostimulering lovande för framtida behandling av NBD. Patienter med tarmproblem sekundärt till neurologiska lesioner eller sjukdomar är en extremt heterogen grupp, och det är troligt att framtida behandling med nervstimulering bör återspegla den underliggande patologin. Detta kräver bättre förståelse av verkningsmekanismerna för olika typer av neurostimulering. Sacral anterior root stimulation fungerar genom akut stimulering av den efferenta nervrot som kontrollerar den anorekala motiliteten. När stimuleringen av roten stängs av försvinner effekten. Detta möjliggör individuell timing av stimuleringen och gör avföring förutsägbar för vissa patienter. Eftersom många patienter med NBD har det dubbla problemet med förstoppning och avföringsinkontinens är tillförlitlig och förutsägbar avföring av yttersta vikt. Till skillnad från SARS tros SNS fungera genom kronisk efferent och afferent stimulering. Neuromodulering av afferent input skulle kunna förklara varför SNS minskar symtomen på både inkontinens och förstoppning. Specifik förändring av transit i högra tjocktarmen och aktivitet i vagala projektioner som påvisats med hjälp av PET-scanning tyder på att SNS modulerar suprasakrala och cerebrala neurala vägar . Effekten av SNS hos patienter med fullständig SCI är i allmänhet outforskad. Om SNS är effektivt vid komplett SCI skulle verkningsmekanismen i första hand vara efferent stimulering. Modulation av suprakonala eller till och med supraspinala vägar kan förklara varför SNS kanske inte är effektivt hos patienter med en komplett SCI.

Med perifer nervstimulering appliceras en elektrisk puls eller ett magnetfält på en afferent nervbana och genom synaptisk överföring moduleras andra nervbanor som innerverar tarmen. Stimuleringsprotokoll utövar ett schemalagt antal sessioner, och eftersom patienterna vanligen inte avför under de korta stimuleringsperioderna, baseras behandlingen på antagandet om en effekt som varar efter stimuleringen. Huruvida en sådan långvarig modulering av nervbanor och tarmfunktion är möjlig är inte helt klarlagt. En jämförelse mellan transkutan stimulering med ytelektroder och perkutan stimulering med nålelektroder återstår också att studera hos neurogena patienter.

Om nervomläggning är möjlig för behandling av NBD-symtom väntar det på ett klargörande. Den nuvarande bristen på vetenskapliga bevis för nervomläggning avseende tarmfunktion begränsar användningen av denna modalitet till forskningsprotokoll.

10. Slutsats

Neurostimulering representerar sätt att återupprätta neurogen kontroll och därmed lindra NBD-symtom. Även om flera studier har visat proof-of-concept av dessa behandlingar saknas större randomiserade studier, och långtidseffekter bör utvärderas. Sådana studier är obligatoriska för att definiera indikationerna för var och en av teknikerna och för att klargöra den rätta platsen för varje modalitet i en behandlingsalgoritm. För att optimera förfarandena bör olika stimuleringsparametrar jämföras, och för metoder som bygger på intermittent stimulering bör frekvensen och längden på behandlingssessionerna definieras. För närvarande har patienter och kliniker inte den information som krävs för att välja nervstimulering mot NBD och definitivt inte för att välja mellan olika metoder. Författarna anser att neurostimulering för NBD bör begränsas till vetenskapliga protokoll tills ytterligare bevis för effekter har tillhandahållits genom randomiserade prövningar. Sådana prövningar bör troligen utföras i internationella multicenterstudier.