Neutropenisk kolit som en komplikation av högdos kemoterapi för refraktär testikelcancer

Abstract

En 44-årig man fick högdos kemoterapi med karboplatin, etoposid och cyklofosamid följt av autolog stamcellstransplantation av perifert blod för behandling av refraktär icke-seminomatös testikelcancer (seminom plus choriokarcinom). Patienten utvecklade feber, vattnig diarré och buksmärtor 10 dagar efter inledningen av högdos kemoterapi. Radiologiska undersökningar visade adynamisk ileus med förtjockad kolon- och tunntarmsvägg och ökande ascites under de följande tre dagarna. Patienten drabbades därefter av disseminerad intravaskulär koagulation, njursvikt och hyperbilirubinemi trots systemisk antibiotikabehandling. Intensivmedicinsk vård kunde knappt undvika den ödesdigra utgången. Neutropen kolit har erkänts som en komplikation till akut leukemi eller aplastisk anemi. Det aktuella fallet visar att denna allvarliga gastrointestinala komplikation kan uppstå under djupt neutropeniska förhållanden som induceras av intensiv kemoterapi för solid cancer.

Introduktion

Högdos kemoterapi (HDCT) i kombination med autolog stamcellsräddning är en av de effektivaste räddningsterapierna för refraktär testikelcancer (1). Den rapporterade graden av varaktig fullständig remission är cirka 10-20 % även för de kraftigt förbehandlade och recidiverande fallen. Den hematologiska toxiciteten är dock allvarlig och cirka 10 % behandlingsrelaterade dödsfall rapporteras (1). Här rapporterar vi vår erfarenhet av neutropen kolit som en komplikation av HDCT för refraktär testikelcancer. Neutropen kolit, även kallad nekrotiserande enteropati eller typhlitis, är en allvarlig infektion som uppstår i samband med djup neutropeni (2). Detta livshotande men generellt sett oerkända syndrom har rapporterats som en komplikation till hematologiska sjukdomar som akut leukemi, aplastisk anemi och cyklisk neutropeni. Typiska men ospecifika kliniska kännetecken är feber, vattnig diarré och diffus krampig buksmärta. Den rapporterade dödligheten är så hög som 21-48 % i en nyligen publicerad översikt (2). Intensivt medicinskt vårdstöd inklusive antiendotoxinbehandling var nödvändigt för att hantera det livshotande tillståndet i det aktuella fallet.

Fallrapport

En 44-årig man togs in på Tsukuba universitetssjukhus i januari 1996 för behandling av icke-seminomatös testikelcancer (seminom plus choriocarcinom). Han hade behandlats med två olika konventionellt doserade cisplatininnehållande regimer (tre kurer med cisplatin, vinblastin, bleomycin och tre kurer med cisplatin, aktinomycin D, metotrexat) för solitära metastaser i lungan på filialsjukhuset. Han hade ingen anamnes på kolit före och under kemoterapin med konventionella doser. Kemoterapin framkallade ett övergående fullständigt svar, men en nyutvecklad lungmetastasering med ökande serumnivå av β-subenhet av humant choriongonadotropin avslöjades fyra veckor efter den sista kemoterapidosen med konventionell dos. Vi valde att använda HDCT med autolog räddning av perifera blodstamceller (PBSC) för behandling av detta refraktära fall. Informerat samtycke inhämtades före PBSC-uttag och HDCT. PBSC samlades tre gånger med hjälp av Hemonetics V 50 under benmärgsregenerering efter den sista cykeln av den konventionella kemoterapidosen. Ytterligare stimulering med rekombinant granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) i en daglig dos på 5 µg/kg utfördes. Den kemoterapeutiska regimen överensstämde med regimen från Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), som bestod av en total dos på 1500 mg/m2 karboplatin, 1200 mg/m2 etoposid och 100 mg/kg cyklofosamid (CPA) i en cykel. Karboplatin och etoposid gavs i tre delade doser dagarna -7, -5 och -3. CPA gavs dagarna -5 och -3. Ciprofloxacin 600 mg oralt dagligen och fluconasol 200 mg oralt dagligen gavs som antibakteriell och antimykotisk profylax med början på dag -3. Därefter återinfunderades 3,9 × 108 celler/kg mononukleära celler (1,7 × 106 celler/kg CD34-positiva celler räknade med en Facscan flödescytometer) dag 0. Samma dag påbörjades intravenös infusion av rekombinant G-CSF i en daglig dos på 5 µg/kg. Antalet vita blodkroppar (WBC) vid dag 0 var 1000/mm3 och patienten överfördes till ett privat rum med omvänd isolering. Därefter minskade antalet WBC till 200/mm3 dag 2. Samma dag började mild diarré utan någon avvikelse vid bukundersökningen. Svår leukocytopeni med ett WBC-antal <500/mm3 fortsatte till dag 9, vilket illustreras i figur 1. Patientens kliniska förlopp fram till dag 2 var nästan tillfredsställande med undantag för måttligt illamående, aptitlöshet och lätta kräkningar, vilket troligen berodde på cancerläkemedlen. Nästa dag började patienten klaga på buksmärtor, massiv vattnig diarré och kräkningar, med hög feber på över 39°C. Total parenteral nutrition och intravenös panipenem/betamipron, amikacinsulfat och fluconasol påbörjades. Trots systemisk antibiotikabehandling försämrades hans tillstånd snabbt. Det fanns minskade tarmljud med generaliserad bukömhet och distension. En vanlig bukröntgenbild på dag 6 visade en nästan gasfri buk med undantag för duodenumslingan som visas i bild 2. Dessa röntgenfynd på buken stod i skarp kontrast till den markanta bukspänning som framkom vid den fysiska undersökningen. Abdominal sonografi visade en ekogen förtjockning av tjocktarmsväggen, en anekogen vätskefylld tarm och en måttlig volym ascites. En klinisk diagnos av adynamisk ileus med allvarlig enterokolit ställdes och vankomycinadministration från en nasogastrisk sond påbörjades. Systemiskt vankomycin lades till från och med nästa dag. Laboratoriefynd visade tecken på disseminerad intravaskulär koagulation och en ökning av serumkreatinin- och bilirubinnivåerna under de följande dagarna. Dag 9 hade urinproduktionen minskat till under 30 ml/h. Omedelbart genomfördes antiendotoxin- och antichockbehandling, inklusive direkt hemoperfusion med polymyxin B-bundna fibrer (4) och bolusbehandling med steroider. Inom några timmar efter det att antiendotoxinbehandlingen inletts återställdes adekvat urinproduktion. Därefter behöll patienten ett nästan stabilt kardiovaskulärt tillstånd. Emellertid fortsatte svår trombocytopeni med gastrointestinala blödningar under de följande två veckorna, vilket krävde upprepade transfusioner av röda blodkroppar och trombocyter. Patienten fortsatte att vara febril, men återgången till normala tarmrörelser bekräftades genom fysisk undersökning och röntgenundersökning av buken på dag 24. Antibiotika avbröts dag 34 och patienten blev afebril. Patienten återhämtade sig väl från infektionen, men drabbades senare av cancerrecidiv med hjärnmetastaser och avled 5 månader senare.

Alla antibiotika som användes i det aktuella fallet påbörjades före bakteriologisk bekräftelse. Den specifika organism som bidrog till septikemin är oklar, eftersom upprepade blododlingar inte kunde påvisa någon organism. Avföringskultur vid symtomdebut visade jäst vilket tydde på förekomst av Candida. Avföringsprov för Clostridium difficile-toxin var negativt. Två olika organismer påvisades upprepade gånger under feberperioden, Enterococcus faesium från magsaften och meticillinresistenta Staphylococcus aureus från sputum. Båda stammarna uppvisade hög resistens mot olika antibiotika utom vankomycin.