-
Bröstcancer
American Cancer Society uppskattar att det kommer att finnas cirka 215 990 nya fall av bröstcancer som diagnostiseras hos kvinnor under 2004 i USA. Bröstcancer är den vanligaste maligniteten hos kvinnor i USA och den näst vanligaste orsaken till dödsfall i cancer hos kvinnor.
Behandlingsalternativen för bröstcancer har utvecklats från omfattande kirurgiska tillvägagångssätt till bröstbevarande tekniker och användning av adjuvant och neoadjuvant kemoterapi, strålning och endokrin behandling för att minska risken för återfall.
-
Kemoterapi vid bröstcancer
Användningen av adjuvant kemoterapi är en väletablerad och rutinmässig del av vården vid bröstcancer. Kemoterapi kan minska en kvinnas risk för återfall med 25-30 procent. Storleken på riskminskningen beror på patientens ålder, nodalstatus och hormonreceptorstatus.
Antracyklinbaserad kemoterapi är standard vid behandling av bröstcancer där doxorubicin är det mest använda medlet i denna grupp. För närvarande omfattar de vanligaste kemoterapiregimerna för bröstcancer följande: * doxorubicin/cyklofosfamid (AC) * fluorouracil/doxorubicin/cyklofosfamid (FAC) * cyklofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF) * docetaxel/doxorubicin/cyklofosfamid (TAC) * fluorouracil/epirubicin/cyklofosfamid (FEC) * taxaner med en enda substans (paklitaxel och docetaxel) Med undantag för taxaner, Dessa medel är kända för att orsaka betydande illamående och kräkningar efter administrering.
Cancerläkemedel skiljer sig åt både kvantitativt och kvalitativt i sin emetogena potential. Den emetogena potentialen kan påverkas av kemoterapirelaterade egenskaper och patientens egenskaper.
- Gastrointestinala biverkningar av kemoterapi
Sk illamående och kräkningar efter administrering av kemoterapi mot cancer hör till de mest betydande och fruktade biverkningarna hos patienter som genomgår behandling. Trots fortsatta framsteg inom farmakologin förblir förmågan att förebygga eller kontrollera illamående, kräkningar eller retningar ett problem för patienterna. Forskning har bekräftat att kemoterapirelaterat illamående och kräkningar påverkar livskvaliteten negativt. Samma nivå av illamående och kräkningar har olika effekter på livskvaliteten hos olika patienter. Det är svårt att belägga graden av denna effekt, men det har visat sig att även med serotoninantagonister rankar patienterna fortfarande illamående som den mest besvärande kemoterapibiverkan, medan kräkningar rankas som den tredje till femte mest besvärande.
Risken för kemoterapiinducerat illamående och kräkningar är relaterad till de antineoplastiska medel som administreras och till patientrelaterade faktorer. Den emetogena potentialen påverkas av kemoterapiläkemedlens inneboende emetogenicitet, kombinationen av medel, de administrerade doserna och administreringshastigheten. Patientrelaterade faktorer är bl.a: 1. Kön – ökad risk hos kvinnor. 2. Ålder – ökad risk hos yngre, premenopausala patienter. 3. Historiskt alkoholintag – lågt kroniskt intag minskar risken. 4. Historik av rörelsesjukdom – ökar risken. 5. Hyperemesis under graviditet – ökar risken. 8529>
Emesis är ett komplext fenomen som kännetecknas av tre komponenter: illamående, kräkningar och retching. Illamående är ett subjektivt fenomen av en obehaglig känsla i epigastriet och i bakre delen av halsen som kan eller inte kan kulminera i kräkningar; det beskrivs också som att man känner sig ”illamående i magen”. Illamående existerar endast i den mån det definieras av patienten. Kräkningar är det kraftiga utdrivandet av innehållet i magsäcken, duodenum och jejunum genom munhålan till följd av förändringar i det intrathorakala övertrycket. Det beskrivs också som ”kräkningar”. Retching, även kallat ”dry heaves”, är försöket att kräkas utan att något material stöts ut.
Läkemedel som används för att förbättra kontrollen av illamående och kräkningar inkluderar serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoklopramid, proklorperazin), kortikosteroider, bensodiazepiner och fenothiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har utarbetat riktlinjer för klinisk praxis för hantering av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar baserat på den emetogena potentialen hos de medel som administreras. För kombinationer med måttlig emetogen potential hanteras akut emesis med en kortikosteroid och serotoninreceptorantagonister. Serotoninreceptorantagonister som för närvarande är tillgängliga är ondansetron, granisetron och dolasetron. Studier visar att de är lika effektiva vid behandling av kemoterapirelaterat illamående/spya/retningar. Fördröjd kräkning (mer än 24 timmar efter kemoterapi) kan kontrolleras med ett antal medel inklusive steroider, serotoninreceptorantagonister eller metoklopramid. Rekommenderade kombinationer inkluderar dexametason, 8 mg i 2-3 dagar, därefter 4 mg i 1-2 dagar och metoklopramid, 20-40 mg två gånger dagligen till fyra gånger dagligen i 3-4 dagar, eller Zofran 8 mg två gånger dagligen i 3 dagar. Vid kombinationskemoterapi ska patienterna få de antiemetiska regimer som är lämpliga för det kemoterapimedel som har den högsta emetiska risken.
Läkemedel som används för att förbättra kontrollen av illamående och kräkningar är bland annat serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoklopramid, proklorperazin), kortikosteroider, bensodiazepiner och fenotiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har utarbetat riktlinjer för klinisk praxis för hantering av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar baserat på den emetogena potentialen hos de medel som administreras. För kombinationer med måttlig emetogen potential hanteras akut emesis med en kortikosteroid och serotoninreceptorantagonister. Serotoninreceptorantagonister som för närvarande är tillgängliga är ondansetron, granisetron och dolasetron. Studier visar att de är lika effektiva vid behandling av kemoterapirelaterat illamående/spya/retningar. Fördröjd kräkning (mer än 24 timmar efter kemoterapi) kan kontrolleras med ett antal medel inklusive steroider, serotoninreceptorantagonister eller metoklopramid. Rekommenderade kombinationer inkluderar dexametason, 8 mg i 2-3 dagar, därefter 4 mg i 1-2 dagar och metoklopramid, 20-40 mg två gånger dagligen till fyra gånger dagligen i 3-4 dagar, eller Zofran 8 mg två gånger dagligen i 3 dagar. Vid kombinationskemoterapi bör patienterna få de antiemetiska regimer som är lämpliga för det kemoterapimedel som har den högsta emetiska risken.
Studier som gjorts med standardantiemetika hos kvinnor som genomgår behandling med antracyklinbaserad kemoterapi för bröstcancer visar en framgångsfrekvens för emetisk kontroll i intervallet 60-65 %. 4. Mätning av illamående, kräkningar och retningar
Det är fortfarande svårt att jämföra kliniska studier av illamående och kräkningar på grund av de olika mätverktyg som använts och de varierande tidsperioder som övervakats efter kemoterapi. Det idealiska verktyget skulle omfatta bedömning av: 1. varaktighet och svårighetsgrad av illamående 2. frekvens, varaktighet och svårighetsgrad av kräkningar/retningar 3. antal antiemetika som använts 4. inverkan av illamående och kräkningar på livskvaliteten 5. upplevda biverkningar
5. Protonpumpshämmare
Trots användning av de antiemetika som rekommenderas av ASCO utvecklar ungefär en tredjedel av de patienter som genomgår antracyklinbaserad kemoterapi fortfarande illamående och kräkningar. En aktuell terapeutisk utmaning är att hitta och bevisa metoder för att kontrollera illamående och kräkningar efter kemoterapi.
Och även om patofysiologin bakom illamående och kräkningar inte är väl förstådd, vet vi att kemoterapi orsakar skador på den gastrointestinala (GI) slemhinnan. Patobiologin för slemhinneskadorna har granskats av Blijlevens och kan delas in i fyra faser: den inflammatoriska fasen, epitelfasen, den ulcerativa/bakteriologiska fasen och läkningsfasen. Denna slemhinneskada är vanligtvis självbegränsande med en fullständig cykel från skada till läkning som varar ungefär 2-3 veckor. Slemhinneskadan kan öka hos patienter som får kemoterapi och kortikosteroider som bröstcancerpatienter behöver som förmedicinering. Eftersom cytotoxisk kemoterapi skadar slemhinnan lämnar den GI-slemhinnan exponerad för de normala syraproducerande gastriska parietalcellerna. Den resulterande skadan har setts endoskopiskt hos patienter som fått kemoterapi med cytosinarabinosid. Därför bör en dämpning av syrautsöndringen från de gastriska parietalcellerna minska slemhinneskador och relaterade symtom.
Historiska terapier för gastrointestinala besvär har innefattat antikolinergika, liksom H-2-receptorantagonister, för att bidra till att minska syrautsöndringen. H-2-receptorblockerare var effektiva genom att blockera den histamindrivna syrautsöndringen, men trots dess riktade verkan fortsätter syraproduktionen genom alternativa vägar. Nyligen har en grupp nya medel, så kallade protonpumpshämmare, utvecklats som är inriktade på den sista gemensamma vägen för syrautsöndring. Det är känt att dessa medel verkar direkt på H+/K++-ATPaset i den gastriska parietalcellen. Eftersom dessa medel verkar direkt på den sista stimulerande vägen ger de snabb symtomlindring och tillförlitlig läkning vid gastroesofageal refluxsjukdom och magsår.
Hittills har två stora kliniska prövningar utförts för att utvärdera protonpumpsinhibitorns effektivitet när det gäller att förebygga slemhinneskador. I den första studien valdes 182 patienter med bröstcancer (77 pts) eller tjocktarmscancer (105 pts) som fick cyklofosfamid, metotrexat och 5-FU (CMF) respektive 5-FU. Dessa patienter randomiserades till att få antingen omeprazol (20 mg dagligen), misoprostol (en prostaglandinanalog) (400 mg två gånger dagligen) eller placebo (en gång dagligen) under två hela kemoterapikurer (56 dagar). Endoskopisk utvärdering (EGD) utfördes en vecka innan kemoterapin inleddes och en vecka efter slutet av den andra cykeln av kemoterapi för att jämföra antalet erosioner/ulcera i magsäcken och tolvfingertarmen. Omeprazolgruppen hade en lägre frekvens och grad av erosioner jämfört med placebo och misoprostol. Symtom på epigastrisk smärta och halsbränna var också betydligt mindre hos omeprazolpatienterna. I en andra studie utförd av samma grupp utvärderades patienter med bröst- eller tjocktarmscancer (n=228) som fick antingen CMF eller 5-FU. Dessa patienter randomiserades till att få omeprazol 20 mg dagligen, ranitidin 300 mg dagligen (en H2-blockerare) eller placebo en gång dagligen i 56 dagar. EGD utfördes som ovan, före cykel 1 och efter cykel 2 av kemoterapi. Omeprazolgruppen hade den lägsta frekvensen av sår (n=2), följt av ranitidin-gruppen (n=8) och placebogruppen (n=18). Symtom på epigastrisk smärta eller halsbränna var också betydligt mindre i omeprazolgruppen (n=11) jämfört med ranitidingruppen (n=13) eller placebogruppen (n=24). Kemoterapin fördröjdes i placebo- och ranitidin-gruppen, men inte hos de patienter som fick omeprazol. Dessa två prövningar visar att en protonpumpshämmare (omeprazol) kan begränsa den slemhinneskada som orsakas av kemoterapi. Att skydda slemhinnan från skador tycktes också avsevärt minska frekvensen av övre gastrointestinala symtom. Det bör noteras att illamående eller kräkningar inte bedömdes i någon av studierna eftersom olika antiemetika gavs under kemoterapin.
Esomeprazol magnesium är den senaste protonpumpshämmaren som har utvecklats. Den är unik eftersom den är S-isomeren av omeprazol och som sådan har bättre biotillgänglighet och förhöjda nivåer jämfört med den racemiska omeprazol. Eftersom protonpumpen är det sista steget i syraproduktionen orsakar blockering av denna pump en minskning av magsyran. Denna effekt är dosrelaterad upp till en dos på 20-40 mg dagligen. Esomeprazol är för närvarande kliniskt indicerat för behandling av erosiv esofagit och symtomatisk gastroesofageal refluxsjukdom. Dessutom är det godkänt för behandling av Helicobacter pylori hos patienter med duodenalsår i kombination med antingen amoxicillin eller klaritromycin och amoxicillin.