Norditropin

Biverkningar

Följande viktiga biverkningar beskrivs också på andra ställen i märkningen:

• Ökad dödlighet hos patienter med akut kritisk sjukdom
• Slagdöd hos barn med Prader-Willi syndrom
• Neoplasmer
• Glukosintolerans och diabetes mellitus
• Intrakraniell hypertoni
• Svår överkänslighet
• Vätskeretention
• Hypoadrenalism
• Hypoteyreos
• Hypertyreos
• Släppt versaler. Femorala epifysen hos pediatriska patienter
• Progression av redan befintlig skolios hos pediatriska patienter
• Pankreatit
• Lipoatrofi

Erfarenhet av kliniska prövningar

Då kliniska prövningar genomförs under varierande förhållanden, biverkningar som observerats under kliniska prövningar som utförts med en somatropinprodukt inte alltid kan jämföras direkt med de biverkningar som observerats under kliniska prövningar som utförts med en annan somatropinprodukt, och kanske inte återspeglar de biverkningar som observerats i praktiken.

Pediatriska patienter

Växtsvikt på grund av otillräcklig utsöndring av endogent tillväxthormon

I en randomiserad, öppen, klinisk studie var de vanligaste biverkningarna huvudvärk, faryngit, otitis media och feber. Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader mellan de tre doser som bedömdes i studien (0,025, 0,05 och 0,1 mg/kg/dag).

Kortväxthet associerad med Noonans syndrom

NORDITROPIN undersöktes hos 21 pediatriska patienter, 3 år till 14 år gamla, i doser på 0,033 mg/kg/dag och 0,066 mg/kg/dag. Efter den tvååriga studien fortsatte patienterna NORDITROPINbehandlingen tills slutlig längd uppnåddes; randomiserade dosgrupper bibehölls inte. Biverkningar samlades senare in retrospektivt från 18 pediatriska patienter; den totala uppföljningen var 11 år. Ytterligare 6 pediatriska patienter randomiserades inte, men följde protokollet och ingår i denna bedömning av biverkningar.

De vanligaste biverkningarna var övre luftvägsinfektion, gastroenterit, öroninfektion och influensa. Hjärtsjukdomar var den systemorganklass med näst flest rapporterade biverkningar. Skolios rapporterades hos 1 och 4 pediatriska patienter som fick doser på 0,033 mg/kg/dag respektive 0,066 mg/kg/dag. Följande ytterligare biverkningar inträffade också en gång: insulinresistens och panikreaktion för dosgruppen 0,033 mg/kg/dag; pruritus vid injektionsstället, onormal benutveckling, depression och självskadebeteende i dosgruppen 0,066 mg/kg/dag. Huvudvärk förekom i 2 fall i dosgruppen 0,066 mg/kg/dag.

Kortväxthet associerad med Turners syndrom

I två kliniska studier på pediatriska patienter som behandlades fram till slutlängd med olika doser av NORDITROPIN var de mest frekvent rapporterade biverkningarna influensaliknande sjukdom, otit media, infektion i de övre luftvägarna, otitis externa, gastroenterit, eksem och, försämrat fasteglukos. Biverkningar i studie 1 var vanligast i de högsta dosgrupperna. Tre patienter i studie 1 hade överdriven tillväxt av händer och/eller fötter i högdosgrupperna. Två patienter i studie 1 hade en allvarlig biverkning i form av exacerbation av befintlig skolios i gruppen 0,045 mg/kg/dag.

Small for Gestational Age (SGA) with No Catch-up Growth by Age 2-4 Years

I en studie behandlades 53 pediatriska patienter med 2 doser av NORDITROPIN(0.033 eller 0,067 mg/kg/dag) till slutlängd i upp till 13 år (genomsnittlig behandlingstid 7,9 och 9,5 år för flickor respektive pojkar). De mest frekvent rapporterade biverkningarna var influensaliknande sjukdom, infektion i övre luftvägarna, bronkit, gastroenterit, buksmärta, otitis media, faryngit, arthralgi, huvudvärk, gynekomasti och ökad svettning. En pediatrisk patient som behandlades med 0,067 mg/kg/dag i 4 år rapporterades med oproportionerlig tillväxt av underkäken, och en annan patient som behandlades med 0,067 mg/kg/dag utvecklade ett melanocytärt nevus. 4 pediatriska patienter som behandlades med 0,067 mg/kg/dag och 2 pediatriska patienter som behandlades med 0,033 mg/kg/dag NORDITROPIN hade ökade fasteblodsockernivåer efter 1 års behandling. Dessutom föreföll små ökningar av medelvärdet av fasteblodsglukos och insulinnivåer efter 1 och 2 års NORDITROPIN-behandling vara dosberoende.

I en andra studie behandlades 98 japanska pediatriska patienter med 2 doser NORDITROPIN(0,033 eller 0,067 mg/kg/dag) i 2 år eller var obehandlade i 1 år. Biverkningar var otitis media, artralgi och nedsatt glukostolerans. Arthralgi och övergående försämrad glukostolerans rapporterades i behandlingsgruppen 0,067 mg/kg/dag.

Idiopatisk kortväxthet

I två öppna kliniska studier med en annan somatropinprodukt hos pediatriska patienter var de vanligaste biverkningarna infektioner i de övre luftvägarna, influensa, tonsillit, nasofaryngit, gastroenterit, huvudvärk, ökad aptit, pyrexi, frakturer, förändrat humör och arthralgi.

Växtsvikt på grund av Prader-Willis syndrom

I två kliniska studier på pediatriska patienter med PWS som utförts med en annan somatropinprodukt rapporterades följande biverkningar: ödem, aggressivitet, artralgi, godartad intrakraniell hypertension, håravfall, huvudvärk och myalgi.

Vuxna patienter

Vuxna med tillväxthormonbrist

Biverkningar med en incidens på ≥5 % som inträffade hos patienter med AO GHD under den 6 månader långa placebokontrollerade delen av en klinisk prövning av NORDITROPIN presenteras i tabell 1.

Tabell 1 – Biverkningar med ≥5% total incidens hos patienter med tillväxthormonbrist med start i vuxen ålder som behandlades med NORDITROPIN under en sex månaders placebo-Controlled Clinical Trial

	Placebo (N=52)	NORDITROPIN (N=53)
Biverkningar	%	%
Perifert ödem	8	42
Ödem	0	25
Arthralgi	15	19
Leg Ödem	4	15
Myalgi	8	15	15
Infektion (icke-virus)	8	13
Paraestesi	6	11
Skelettsmärta	2	2	11
Huvudvärk	6	9
Bronchit	0	9
Flu-liknande symptom	4	8
Hypertoni	2	8
Gastroenterit	8	8	8
Övrigt Icke-Klassificerbara sjukdomar (utom olycksfall)	6	8
Förhöjd svettning	2	8
Glukostolerans onormal	2	6
Laryngit	6	6
Typ 2-diabetes mellitus	0	5

Immunogenicitet

Som för alla terapeutiska proteiner, finns det potential för immunogenicitet. Detektion av antikroppsbildning är starkt beroende av testets känslighet och specificitet. Dessutom kan den observerade förekomsten av positivitet av antikroppar (inklusive neutraliserande antikroppar) i en analys påverkas av flera faktorer, bland annat analysmetodik, provhantering, tidpunkt för provtagning, samtidig medicinering och underliggande sjukdom. Av dessa skäl kan en jämförelse av förekomsten av antikroppar mot NORDITROPIN med förekomsten av antikroppar mot andra produkter vara missvisande. När det gäller tillväxthormon har antikroppar med en bindningskapacitet på mindre än 2 mg/ml inte förknippats med tillväxtnedsättning. Hos ett mycket litet antal patienter som behandlades med somatropin, när bindningskapaciteten var större än 2 mg/ml, observerades störning av tillväxtsvaret.

I kliniska prövningar testades GH-bristande pediatriska patienter som fick NORDITROPIN i upp till 12 månader med avseende på induktion av antikroppar, och 0/358 patienter utvecklade antikroppar med bindningskapaciteter över 2 mg/l. Bland dessa patienter hade 165 tidigare behandlats med andra somatropinformuleringar och 193 var tidigare obehandlade naiva patienter. Arton av 76 barn (~24 %) som behandlades med NORDITROPINfor short stature born SGA utvecklade anti-rhGH-antikroppar.

Post-Marketing Experience

Då dessa biverkningar rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta frekvensen av dem eller att fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponeringen.

Störningar i immunsystemet – Allvarliga systemiska överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem

Hud – Ökning av storleken eller antalet kutana nevi

Endokrina störningar – Hypotyreos

Störningar i ämnesomsättning och näringslära – Hyperglykemi

Störningar i muskel- och skelettsystem och bindväv.Glidning av den kapitalistiska femorala epifysen- Legg-Calvé-Perthes sjukdom

Undersökningar – Förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blodet – Minskad nivå av serumthyrexin (T4)

Gastrointestinal – Pankreatit

Neoplasm – Leukemi har rapporterats hos ett fåtal GH-bristande barn som behandlats med somatropin, somatrem (metionylerad rhGH) och GH av hypofysärt ursprung

Läs hela FDA:s ordinationsinformation för Norditropin (Somatropin Injection)