Orala preventivmedel
Sambandet mellan användning av orala preventivmedel och stroke påvisades så tidigt som 1969, med rapporter om upp till en sexfaldig ökning av risken för stroke.161 Dessa tidiga studier gällde dock orala preventivmedel som innehöll relativt höga doser av hormoner, till skillnad från de östrogenpreparat med låga doser som används för närvarande.
Världshälsoorganisationen (WHO) har genomfört den största fall-kontrollstudien av användning av orala preventivmedel och risken för stroke. Hos 697 kvinnor i åldern 20-44 år med ischemisk stroke var den justerade oddskvoten för förekomst av stroke bland kvinnor som använt orala preventivmedel jämfört med dem som aldrig använt dem 3,0 (95 % KI: 1,65-5,4) hos européer och 2,9 (95 % KI: 2,15-4,00) hos icke-européer.162 En anamnes på hypertoni eller tobaksbruk ökade risken i båda grupperna, och risken var lägre om kvinnorna hade haft en blodtrycksmätning innan de började använda läkemedlet. Hos europeiska försökspersoner var oddskvoten hos kvinnor som använde läkemedelspreparat som innehöll mindre än 50 μg östrogen 1,53 (95 % KI: 0,71 till 3,31), jämfört med 5,3 (95 % KI: 2,56 till 11,0) hos dem som använde preparat med högre doser. Slutsatserna från studien var att den totala incidensen av stroke hos unga kvinnor är låg och att den hänförbara risken på grund av användning av orala preventivmedel är liten. Kvinnor som använder orala preventivmedel kan troligen minska risken för stroke genom att ändra konventionella riskfaktorer som tobaksbruk och högt blodtryck.
En annan stor befolkningsbaserad fall-kontrollstudie som utfördes vid norra Kaliforniens Kaiser Permanente Medical Centers observerade 408 fall av stroke hos över 1 miljon kvinnor.163 En strokeincidens beräknades till 11,3 per 100 000 kvinnoår med en oddskvot på 1,18 (95 % KI: 0,54 till 2,59) för ischemisk stroke och 1,14 (95 % KI: 0,6 till 2,16) för hemorragisk stroke hos användare av orala preventivmedel, av vilka de flesta använde östrogenberedningar i låga doser. Liksom i Världshälsoorganisationens studie noterades en positiv interaktion mellan orala preventivmedel och rökning, med en ökad risk för hemorragisk stroke. Baserat på resultaten i den här studien tycktes inte orala preventivmedel med lågdos östrogen öka risken för stroke.
I en poolad analys av två befolkningsbaserade studier fann Schwartz och medarbetare en justerad oddskvot för ischemisk stroke hos nuvarande användare av orala preventivmedel med lågdos på 0,66 (95 % KI: 0,29 till 1,47) jämfört med kvinnor som aldrig använt orala preventivmedel, och en oddskvot på 0,95 (95 % KI: 0,46 till 1,93) för blödningsrelaterad stroke.164 Oddskvoterna ökade till 2,08 och 2,15 för ischemisk respektive hemorragisk stroke hos nuvarande användare av orala preventivmedel som också hade en historia av migrän. Dessa resultat bör dock tolkas med försiktighet eftersom hemiplegisk migrän kan missklassificeras som stroke, vilket artificiellt höjer den beräknade risken för stroke hos dessa patienter.
Oavsett detta tyder uppgifterna återigen på att kvinnor som använder låga doser av orala preventivmedel inte löper någon ökad risk för stroke.165-169 Med en incidens på 11 fall per 100 000 kvinnoår påpekar författarna att även med en antagen relativ risk på 2 skulle endast en extra stroke per 100 000 kvinnoår inträffa till följd av användning av orala preventivmedel, och de preventiva och icke preventiva fördelarna med läkemedlet överväger vida de potentiella riskerna. På samma sätt uppskattar Thorogood i en av de mest omfattande litteraturgenomgångarna hittills att användningen av lågdos orala preventivmedel ökar risken för stroke med högst en händelse per 50 000 kvinnoår, vilket är betydligt mindre än risken för stroke på grund av graviditet.170 Gillum och medarbetare fann en något högre risk för stroke i sin metaanalys av 73 studier av ischemisk stroke och användning av orala preventivmedel, och fann ytterligare 4,1 ischemiska stroke per 100 000, med en relativ risk på 1,93 för preparat med låg östrogenhalt.171 Även om uppgifterna är något motsägelsefulla verkar det därför som att även om orala preventivmedel i lågdos ökar risken för stroke, så är denna ökning så liten att den inte bör förändra nuvarande förskrivningsrutiner. Med tanke på den till synes additiva strokerisk som ges av traditionella riskfaktorer hos användare av orala preventivmedel (t.ex. högt blodtryck, rökning och diabetes) krävs dock noggrannare överväganden och användning av orala preventivmedel kan till och med behöva avrådas från dessa ”högriskpatienter”
Det har gjorts tre större kliniska studier som undersökt förhållandet mellan stroke och postmenopausal hormonersättningsterapi. Två studier fokuserade på sekundärprevention, Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 och Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST)173 , medan den tredje, Women’s Health Initiative (WHI), undersökte primärprevention.174 Samtliga studier visar att postmenopausal hormonterapi inte är effektiv när det gäller att minska risken för återkommande stroke eller dödsfall hos kvinnor med etablerad kärlsjukdom eller för att förebygga en första stroke.175 Särskilt Women’s Estrogen for Stroke Trial och Women’s Health Initiative-studierna visade på en ökad risk för stroke hos de personer som fick aktiv hormonersättningsterapi, med en relativ risk på 2,3 under de första sex månaderna i Women’s Estrogen for Stroke Trial och Women’s Health Initiative-studien som avbröts på grund av en ökning av vaskulära händelser, vilket inkluderade en absolut ökning på 8 stroke per 10 000 personår. Därför bör man i allmänhet avråda från långvarig postmenopausal hormonersättningsterapi hos personer med risk för cerebrovaskulära händelser.
Patogenesen för stroke vid användning av orala preventivmedel involverar troligen en mängd olika mekanismer. Orala preventivmedel kan orsaka en predisposition till hyperkoagulabilitet och är förknippade med en högre risk för venös tromboembolisk sjukdom.176 Dessutom kan kvinnor som redan löper risk att drabbas av kärlsjukdom på grund av andra orsaker, t.ex. tobaksbruk, hypertoni, faktor V Leiden-mutation eller ärftliga koagulopatier, löpa en ännu större risk att drabbas av stroke när de använder orala preventivmedel.176 Även om östrogenernas effekter på hemostasens mekanismer är omfattande har trombocytfunktionstester gett motstridiga uppgifter.177,178 Östrogener har visat sig öka serumnivåerna av ett antal proteiner i koagulationskaskaden, inklusive fibrinogen, faktorerna II, VII, IX, X och XII samt protein C.177 Även om östrogen har potentialen att framkalla ett hyperkoagulerbart tillstånd har de specifika mekanismerna som är inblandade ännu inte klarlagts. Det är ännu inte möjligt att förutsäga vilka kvinnor som löper högre risk för tromboembolism under användning av orala preventivmedel, men det är lämpligt att screena för underliggande koagulopatier (protein C/S-brist, antitrombin III-brist, faktor V Leiden-mutation) hos alla kvinnor som får en stroke medan de tar orala preventivmedel, eftersom preventivmedelsanvändning kan avslöja tidigare latenta koagulationsavvikelser.