Byggnaden byggdes ursprungligen 1887 som en del av två tvillingbyggnader i neoklassisk stil som byggdes av Gaetano Koch. Den utvecklades till ett lyxhotell i början av 2000-talet. Det nya hotellet har omdesignats av arkitekten Maurizio Papiri och designern Adam D. Tihany. Hotellet omfamnar en flygel som byggdes 1705 av påven Clemens XI som spannmålsmagasin. Några ruiner av Diocletianusbadet kan ses genom glas i källaren.
Hotellet var en del av kedjan Boscolo Hotels som drevs av familjen Boscolo som en gång hade åtta femstjärniga hotell i Europa. År 2011 blev det en del av Autograph Collection by Marriott. Gruppo Boscolo förvärvades 2017 av Värde Partners, och Boscolo Exedra Roma bytte namn till Palazzo Naiadi (det gamla namnet på torget) i april 2018 efter att ha ingått i den nystartade hotellkedjan The Dedica Anthology. I januari 2020 köpte Covivio, ett europeiskt investerings- och utvecklingsbolag, Palazzo Naiadi och sju andra hotell i The Dedica Anthology och meddelade att Palazzo Naiadi kommer att ingå i NH Collection, som förvaltas av NH Hotel Group med huvudkontor i Madrid.
Den 19 juni 2013 avled skådespelaren James Gandolfini på sjukhus efter en hjärtattack på hotellet.