Palmitoyletanolamid: Ett naturligt kroppseget antiinflammatoriskt medel, effektivt och säkert mot influensa och förkylning

Abstract

Palmitoyletanolamid (PEA) är en livsmedelskomponent som varit känd sedan 1957. PEA syntetiseras och metaboliseras i djurceller via ett antal enzymer och utövar en mängd fysiologiska funktioner relaterade till metabolisk homeostas. Forskning om PEA har bedrivits i mer än 50 år, och över 350 artiklar finns refererade i PubMed som beskriver de fysiologiska egenskaperna hos denna endogena modulator och dess farmakologiska och terapeutiska profil. Sedan nobelpristagaren Levi-Montalcini 1993 började arbeta med PEA har forskningen främst inriktats på neuropatiska smärttillstånd och mastcellsrelaterade sjukdomar. Det är dock mindre känt att sex kliniska prövningar på sammanlagt nästan 4 000 personer utfördes och publicerades under förra århundradet, där man särskilt studerade PEA som behandling av influensa och förkylning. Detta gjordes innan Levi-Montalcini klargjorde PEA:s verkningsmekanism och analyserade PEA:s roll som antiinflammatoriskt medel. Vi kommer att granska dessa studier på djupet, eftersom resultaten stöder effektiviteten och säkerheten hos PEA vid influensa och luftvägsinfektioner.

1. Introduktion

Palmitoyletanolamid (PEA) är en livsmedelskomponent som varit känd i mer än 50 år. PEA syntetiseras och metaboliseras av olika djurcelltyper och förekommer även i växter. Den utövar en mängd fysiologiska funktioner i samband med metabolisk och cellulär homeostas. PEA identifierades redan på 50-talet av förra seklet som ett terapeutiskt ämne med starka antiinflammatoriska egenskaper. Sedan 1970 har PEA:s antiinflammatoriska och andra immunmodulerande egenskaper visats i ett antal placebokontrollerade dubbelblinda kliniska prövningar av influensa och förkylning. Positiva resultat sammanföll med den kliniska användningen av PEA i f.d. Tjeckoslovakien under varumärket Impulsin.

Sedan 2008 har PEA marknadsförts som ett livsmedel för speciella medicinska ändamål i Italien och Spanien, under varumärket Normast (Epitech Srl). Nyligen lanserades ett kosttillskott med namnet PeaPure (JP Russell Science Ltd.). I USA håller PEA på att utvärderas som ett näringsläkemedel för inflammatoriskt tarmsyndrom (föreslaget varumärke Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Forskning om PEA har bedrivits sedan dess upptäckt och över 350 artiklar finns refererade i PubMed som beskriver dess fysiologiska egenskaper och roll som endogen regulator samt dess farmakologiska och terapeutiska effekter. PEA är en intressant antiinflammatorisk terapeutisk substans och kan också vara mycket lovande för behandling av ett antal (auto)immunsjukdomar, inklusive inflammatoriska tarmsjukdomar och inflammatoriska sjukdomar i CNS. I den här artikeln kommer vi att granska PEA:s roll som antiinflammatoriskt medel och som potentiell behandling av influensa och förkylning. Huvudsyftet är att lyfta fram och diskutera dessa tidigaste resultat, inklusive de sex dubbelblinda studierna inom dessa indikationer som publicerats under det senaste århundradet med användning av Impulsin. Även om de är nästan bortglömda kan dessa fynd ge nya insikter eller kanske till och med alternativa alternativ mot bakgrund av den intensiva debatten om effekten och säkerheten hos oseltamivir och zanamivir I den här artikeln kommer vi att diskutera utvecklingen av kunskapen om PEA:s antiinflammatoriska aktivitet och dess effekter vid behandling av luftvägsinfektioner.

2. De tidiga åren: De skyddande och antiinflammatoriska effekterna av PEA kan i litteraturen spåras tillbaka till 1939. De amerikanska bakteriologerna Coburn och Moore visade det året att man genom att ge torkad äggula till underprivilegierade barn som bodde i fattiga delar av New York City förhindrade att reumatisk feber återkom, trots upprepade attacker av hemolytisk streptokockinfektion.

Efter 1939 studerade Coburn et al. 30 barn på ett reumatiskt konvalescenthem och ordinerade fyra äggulor dagligen. Ingen annan förändring av kosten gjordes och inga antibakteriella läkemedel gavs. Tjugotvå av dessa barn ådrog sig 24 serologiskt positiva streptokockinfektioner av grupp A, men inget visade kliniska tecken på reumatiska återfall. Detta stod i skarp kontrast till tidigare erfarenheter på konvalescenthemmet där reumatiska återfall hade setts ofta varje år.

Sedan 1954 var Coburn och kollegor också de första att rapportera om en fosfolipidfraktion framställd från äggula som visade antiallergisk aktivitet i en test på marsvin .

Den antiallergiska faktorn från äggula renades sedan av Long och Martin 1956 på ett sådant sätt att det stod klart att denna faktor uppvisade en biologisk och kemisk likhet med ett preparat som tidigare erhållits 1950 från jordnötter och vad som tycktes vara ett nära besläktat ämne som beskrevs som ”vegetabiliskt lecitin” .

PEA:s födelseår var 1957. Kuehl Jr. och medarbetare rapporterade att de hade lyckats isolera en kristallin antiinflammatorisk faktor från lecitin från sojabönor och de identifierade den som N-(2-hydroxyetyl)-palmitamid . De isolerade även föreningen från en fosfolipidfraktion från äggula och från hexanextraherat jordnötsmjöl. Den erhållna produkten testades positivt i en lokal passiv ledanafylaxi-test på marsvin. När de tillämpade sitt isoleringsförfarande på lecitin från sojabönor erhöll de en delvis renad fraktion från vilken den homogena faktorn erhölls genom kristallisering från cyklohexan. Det kristallina materialet hade en smältpunkt på 98-99 °C och beskrevs som neutralt, optiskt inaktivt och med den kemiska formeln C18H37O2N.

Hydrolys av faktorn resulterade i palmitinsyra och etanolamin och därför identifierades föreningen som N-(2-hydroxyetyl)-palmitamid. För att sluta cirkeln av isolering och identifiering kunde Kuehl et al. syntetisera föreningen genom reflux i etanolamin med palmitinsyra enligt en välkänd procedur som beskrivs i den dåvarande kemiska litteraturen. Kuehl et al. analyserade vidare den antiinflammatoriska aktiviteten hos en serie PEA-derivat och kunde bevisa att molekylens basiska del var ansvarig för dess antiinflammatoriska aktivitet. Syragruppens beskaffenhet verkade för dem inte ha någon betydelse eftersom förutom själva etanolaminet även N-(2-hydroxietyl)-lauramid, S-(2-hydroxietyl)-salicylamid och N-(2-hydroxietyl)-acetamid alla hade potenta antiinflammatoriska egenskaper. Dessa farmakologiska egenskaper hos etanolaminderivaten tycktes vara ganska specifika eftersom andra homologer inte visade något biologiskt svar i testet.

3. De skyddande effekterna av ”Proto-PEA” vid streptokockinfektioner

Coburn var engagerad i att finna orsaken till och förebyggandet av reumatisk feber . Han presenterade sin hypotes om att ägg innehöll en viktig skyddsfaktor mot infektioner, särskilt vid reumatisk feber, 1960 i Lancet . Han hävdade att a) otillräcklig näring är en del av en fattig miljö, b) barn med reumatisk feber vanligtvis inte har tillräckligt med ägg i sin kost, c) att flykten från fattigdom följs av en ökad konsumtion av ägg och en minskning av förekomsten av reumatisk feber; (d)komplettering av barnens kost med äggula eller vissa fraktioner därav följs av minskad reumatisk känslighet; och (e)det finns en fraktion av äggula som i extremt små mängder har visat sig ha hög antiallergisk aktivitet hos försöksdjur.

Coburn beskrev sina fältstudier mycket detaljerat . Några av dessa resultat sammanfattas nedan.

I fältstudie nummer 1, , fick reumatiska pojkar och flickor som bodde hemma i New York City alla äggberikad mat; inga profylaktiska läkemedel gavs. Sextio barn fick extra ägg under vinter- och vårmånaderna och 29 fungerade som ”kontroller”. Resultaten var följande: Av de 29 barnen med normal kost (med många näringsbrister) fick 11 barn återfall. Av de 35 barn vars normala kost berikades med två ägg dagligen, en kvart mjölk, kött, smör och hälleflundra-leverolja hade 3 återfall. Av de 25 barn vars normala kost förstärktes endast med pulveriserad äggula (motsvarande sex ägg dagligen) hade endast 1 ett återfall.

Fältstudie nummer 2, , var en tvåårig studie av effekten av att ge äggulapulver (motsvarande fyra äggulor dagligen) till reumatiska barn i tre till fyra veckor efter det att de utvecklat hemolytisk (grupp A) streptokockfaryngit. Ingen annan behandling gavs under denna period. Resultaten var följande: av 28 som fick tillskottet uppvisade endast ett barn ny reumatisk aktivitet, medan bland 28 ”kontroller”, som inte fick något tillskott, hade 10 barn ny reumatisk aktivitet.

Fältstudie nummer 3, , var en ettårig studie där cirka 40 reumatiska barn (med många kostbrister) fick ett dagligt tillskott av endast proteinfraktionen från fyra äggulor. Resultaten var följande: studien avbröts på grund av alltför många reumatiska återfall.

Fältstudie nummer 4, , var en fyraårig studie (Chicago, perioden 1952-1956) där en normal (näringsmässigt bristfällig) kost för reumatiska barn förstärktes med alkohollösligt material från äggula (A.S.M. från Wilson Laboratories). Inga andra förändringar i deras otillräckliga kost gjordes; inga sulfonamider, antibiotika eller andra viktiga läkemedel gavs. Fyrtiofem mycket mottagliga reumatiska barn fick detta tillskott under hela skolåret från september till juli. Motsvarande 3 äggulor intogs i form av ett elixir som togs två gånger dagligen. Alla utom ett av dessa reumatiska barn var under femton år. Resultaten var följande: Man förväntade sig minst 17 attacker bland dem efter streptokockinfektioner, men endast 5 inträffade.

Coburn drog slutsatsen att ”De data som erhållits under dessa olika förhållanden, både i New York och ett decennium senare i Chicago, befanns vara statistiskt signifikanta”. Han erkände dock själv att alla studier hade metodologiska svagheter .

Coburn diskuterade olika experimentella resultat runt den tiden som stödjer idén att det finns minst en antiinflammatorisk substans närvarande i äggulans alkohollösliga material, som inte fanns i det protein- eller acetonlösliga materialet . Den antiinflammatoriska aktiviteten bekräftades av olika grupper, till exempel genom att mäta led- och hudskador i antingen Arthus- eller tuberkulinreaktionen. Olika modeller användes och alla resultat stödde Coburns observationer. Den antiinflammatoriska föreningen var helt klart en del av äggets lipidfraktion och inte av protein-vattenfraktionen.

4. Acceptans av PEA:s antiinflammatoriska effekter

Redan 1965 verkade PEA:s antiinflammatoriska aktivitet vara ganska välkänd i forskarsamhället. Bland annat Bachur, från Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, och kollegor hänvisade utförligt till resultaten från Kuehl et al. (1957): ”Kuehl et al. har tidigare rapporterat isoleringen av PEA, som ett naturligt förekommande antiinflammatoriskt medel, från äggulor. PEA var känt för att förekomma i naturen och för att ha farmakologisk aktivitet.” .

Bachurs grupp analyserade innehållet av PEA och fann att det fanns i flera vävnader hos råtta och marsvin. De mängder som hittades i lever var ganska varierande, men PEA hittades konsekvent i hjärn-, lever- och muskelvävnad och upptäcktes inte i andra undersökta vävnader. Vid samma tidpunkt kunde PEA:s antiinflammatoriska verkan också påvisas i en klassisk antiinflammatorisk modell, den karrageeninducerade ödemmodellen .

I början av 70-talet var PEA:s modifierande effekter på immunologiska reaktioner väletablerade . Perlik et al. sammanfattade att ”Det har visats att N-(2-hydroxyetyl)-palmitamid (PEA) kan minska intensiteten av flera inflammatoriska och immunologiska processer”.

Men mellan 1958 och 1969 hade intresset för denna förening uppenbarligen minskat, eftersom samma författare konstaterade att ”Nyligen har intresset för PEA:s biologiska egenskaper återupplivats på grund av dess förmåga att öka den icke-specifika toleransen mot flera bakterietoxiner.”

5. PEA: Anti-influensa och mot vanlig förkylning

Nytt intresse uppstod i slutet av 60-talet på grund av att SPOFA United Pharmaceutical Works förde ut PEA på marknaden i 300 mg tabletter under varumärket Impulsin för behandling av influensa och vanlig förkylning. Olika kliniska prövningar stödde effektiviteten och säkerheten hos PEA för denna indikation. Troligen var PEA i Impulsin inte specifikt formulerat, men detaljer finns inte tillgängliga.

Under perioden 1969-1979 publicerades resultaten av sammanlagt fem prövningar på vuxna och en prövning på barn. Alla dessa var dubbelblinda och placebokontrollerade.

I artikeln från 1974 av Masek et al. beskrevs de två första dubbelblinda kontrollerade försöken med sammanlagt 1344 friska försökspersoner som randomiserades (se tabell 1: Masek 1972a och Masek 1972b). Det fanns totalt 40 bortfall under studierna, vilket innebär att 1304 försökspersoner fullföljde studierna. Målet med dessa två prövningar var att utvärdera den profylaktiska och behandlande effekten av Impulsin vid övre luftvägsinfektioner. Båda försöken avslutades i februari 1973.

Den första studien (Masek 1972a) var en behandlingsstudie. 468 anställda vid Skoda bilfabrik randomiserades i denna studie. 444 av dessa var fullföljare, tillgängliga för analys. De anställda var tvungna att registrera följande symtom: temperatur på 37,5 °C eller högre, huvudvärk, ont i halsen, myalgi, täthet eller flytningar i näsan, produktiv eller torr hosta, illamående och trötthet, och de var tvungna att ge ett tydligt intryck av att de var sjuka. Doseringen var 600 mg Impulsin tre gånger dagligen under 12 dagar (total daglig dos 1800 mg PEA).

Den andra studien var en profylaktisk studie. 918 frivilliga mellan 18 och 20 år från en arméenhet ingick, och 899 fullföljde studieperioden. I denna prövning registrerade medicinsk personal klagomålen under en period på 8 veckor. Behandlingsschemat var 600 mg PEA tre gånger dagligen under de första tre veckorna, varefter en fortsättningsfas inleddes baserad på en engångsdos på 600 mg en gång dagligen under sex veckor.

Resultaten från den första studien visade att patienter som fick PEA hade ett lägre antal episoder av feber, huvudvärk och halsont, jämfört med placebopatienter (18 jämfört med 33). PEA hade mindre effekt på symtom som täthet i näsan, flytningar och hosta. Episoderna av feber och smärta minskade signifikant med 45,5 % i PEA-gruppen jämfört med placebogruppen (). Den gynnsamma effekten av PEA var uppenbar från den andra veckan av studien. Det totala antalet sjukdagar minskade också signifikant i PEA-gruppen. I den profylaktiska studien, Masek 1972b, var sjukdomsincidensen i PEA-gruppen 40 % lägre vid vecka 6 och 32 % lägre vid vecka 8 jämfört med placebo ().

För att verifiera slutsatserna genomfördes ytterligare 3 studier på soldater. Soldater valdes ut eftersom de var inhysta nära varandra. Under perioden 1973-1975 inleddes dessa nya försök (Kahlich 1973, 1974 och 1975 i tabell 1) och resultaten rapporterades 1979 av Kahlich et al . På grund av de positiva effekterna ansågs det oetiskt att randomisera 1 : 1 och i de två sista försöken valdes ett annat randomiseringsschema för att dosera Impulsin till majoriteten av de frivilliga (2 : 1). Författarna jämförde förekomsten av kliniska slutpunkter och titrarna av influensavirus mellan både PEA- och placebogrupperna. I alla tre studierna hade soldaterna i PEA-gruppen betydligt färre symtom och diagnostiserades mindre ofta som influensapatienter (se tabell 1).

Utvärderingen av resultaten enligt morbiditet, oavsett etiologi, visade en signifikant minskning av akuta luftvägssjukdomar (ARD) efter administrering av PEA. I studien från 1973 (901 frivilliga) hittades 22,7 % ARD-fall i PEA-gruppen jämfört med 34,4 % i placebogruppen (). De relevanta värdena i studien 1974 (610 frivilliga) var 19,7 % och 40,7 % () och i studien 1975 (353 frivilliga) 10,6 % och 28,8 % () .

I alla studier studerade Kahlich et al. serologi för att dokumentera influensastammarna. Koderna för dessa stammar beskrivs nedan; nomenklaturen är dock föråldrad. En fyrfaldig ökning av antikroppstitern togs som bevis för infektion.

I studien från 1973 erhölls serum från 358 personer. 6,9 % av personerna drabbades av influensa A 2 E i PEA-gruppen och 18,7 % av personerna i placebogruppen (). Manifestationsfrekvensen (MR), som uttrycker andelen sjuka personer av alla känsliga personer med serologiskt bevisad infektion, var 15,4 % i PEA-gruppen och 44,9 % i placebogruppen ().

I studien från 1974 analyserades serum från 108 personer. I PEA-gruppen drabbades 3,8 % av försökspersonerna av influensa B Hong-Kong och 21,4 % av försökspersonerna i placebogruppen (). MR var 14,3 % i PEA-gruppen och 57,1 % i placebogruppen ().

I studien 1975, med serum insamlat från 212 försökspersoner, hade endast 4,3 % av försökspersonerna i PEA-gruppen influensa A Port Chalmers och 7 % av försökspersonerna i placebogruppen (icke-signifikant skillnad). Förekomsten av influensa A 2 England var 15,4 % i PEA-gruppen och 44,9 % i placebogruppen ().

Alla dessa kliniska prövningar pekade i samma riktning att PEA har tydliga behandlingseffekter vid luftvägsinfektioner, kan användas som influensaprofylax och är säker i sin användning. Biverkningar rapporterades inte, och Kahlich et al. konstaterade uttryckligen att ”inga biverkningar registrerades efter flera års klinisk testning av Impulsin i militära och civila samhällen”. Kahlich et al. påpekade också att effekterna av PEA hade en klar fördel jämfört med vacciner och antivirala föreningar som amantadin, på grund av den optimala balansen mellan effekt och biverkningar hos PEA. De konstaterade också att den enkla tillämpningen av PEA ger möjlighet att ha ett snabbt terapeutiskt svar redo i händelse av en influensaepidemi, särskilt i de fall då de cirkulerande stammarna inte stämmer överens med WHO:s rekommendationer.

En sista placebokontrollerad studie med PEA på barn i åldern 11-15 år, där man undersökte förekomsten av akuta luftvägsinfektioner, genomfördes i januari 1976 . 457 barn ingick och delades in i två grupper. 64 barn föll bort. I PEA-gruppen avslutade 169 barn studien som fick 300 mg PEA 2 gånger dagligen med ett intervall på 6 timmar. Placebogruppen omfattade 224 barn som fick 2 placebotabletter enligt samma schema som PEA-gruppen.

Blodprov togs före studien och 8 veckor senare hos 65 % av alla barn. Efter 8 veckor hade barn som behandlades med PEA 15,7 % färre akuta luftvägsinfektioner än kontrollgruppen. Hos barn mellan 11 och 13 år var skillnaden ännu mer uttalad: 25,5 %. På grund av den korta tiden för intag av PEA och frånvaron av epidemisk influensa under försöksperioden var skillnaderna mellan de båda grupperna inte särskilt stora, och därför uppnåddes ingen signifikans.

Tillsammantaget genomförde under perioden mellan 1972 och 1977 sammanlagt 3627 patienter och frivilliga 6 olika placebokontrollerade dubbelblinda försök, av vilka 1937 fick PEA upp till 1800 mg/dag. Relevanta biverkningar rapporterades inte och särskilt de försök som genomfördes under influensasäsongen visade på en behandlande och profylaktisk effekt. Den sista studien på barn var inte signifikant på grund av att det under studieperioden inte förekom någon influensaepidemi.

6. PEA: Antiinflammatoriska verkningar och dess verkningsmekanism via PPAR-Alpha-agonism och andra måltavlor

Sedan ett decennium har NAE, både som mättade fettamider (som PEA) och som fleromättade former, befunnits spela en viktig fysiologisk roll i moduleringen av immunreaktionerna vid ett antal autoimmuna sjukdomar via ett antal olika receptorer. Celiaki är till exempel en autoimmun sjukdom i tunntarmen som orsakas av en reaktion på gliadin, ett glutenprotein som finns i vete. Sannolikt spelar endocannabinoiderna här en viktig reglerande roll . Koncentrationerna av anandamid och PEA i celiaki var betydligt förhöjda (100 % respektive 90 %) under den aktiva fasen, liksom antalet CB1-receptorer. Nivåerna återgick till det normala efter remission med en glutenfri diet . Detta kan helt klart tolkas som en aktivering av en självreparerande mekanism.

I en elegant studie om anandamids antiinflammatoriska och proapoptotiska aktiviteter visades att det kan hämma tumörnekrosfaktor-α-inducerad NF-κB-aktivering . Den NF-κB-hämmande aktiviteten hos anandamid var oberoende av CB1 och CB2. Struktur-aktivitetsförhållanden visade att analoger med mättade fettacylgrupper var mer aktiva än omättade analoger. Mättade acyletanolamider som PEA erbjuder därför en ny möjlighet att modifiera kronisk inflammation vid autoimmuna sjukdomar.

Under en lång tid efter den första beskrivningen av PEA förblev dess verkningsmekanism olöst, och detta ledde till att intresset för föreningen avtog efter en rad publikationer om PEA:s effektivitet och säkerhet vid luftvägsinfektioner och influensa (under perioden 1970-1980). Nytt intresse för PEA:s verkningsmekanism uppstod först efter Nobelpristagaren professor Rita Levi-Montalcini, som 1993 publicerade en banbrytande artikel som öppnade dörren för en ny förståelse av PEA:s antiinflammatoriska och analgetiska verkan. Med utgångspunkt i hennes arbete blev det tydligt att PEA reglerar många patofysiologiska processer, och PEA har sedan dess visat sig vara effektivt i ett antal djurmodeller för inflammation, neuroinflammation, neurotoxicitet och kronisk smärta. Levi-Montalcini betonade betydelsen av aktivering av inflammatoriska kaskader via aktivering av icke-neuronala celler, t.ex. mastceller . PEA minskar mastcellernas migration och degranulering och minskar den patologiska överaktiveringen av dessa celler . Mastceller övergår från en aktiverad immunfenotyp till en vilande fenotyp under påverkan av PEA. PEA minskar dessutom aktiviteten hos de proinflammatoriska enzymerna cyklooxygenas och endoteliala och inducerbara kväveoxidsynteser. PEA har ytterligare ett antal andra farmakologiska och fysiologiska egenskaper, t.ex. affinitet för de nya orphan cannabinoidreceptorerna GPR55 och GPR119 och för vanilloidreceptorn TRPV1 samt för den nukleära peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) . Dessa är förmodligen de mest relevanta verkningsmekanismerna för PEA när det gäller immunopatologi.

7. Metabolism av PEA

7.1. Syntes

I kroppen syntetiseras PEA från palmitinsyra (C16:0), som är den vanligaste fettsyran hos djur och en produkt av normal fettsyrasyntes. Palmitinsyra finns också i många livsmedel, bland annat i palmolja, kött, ost, smör och mejeriprodukter. Syntesen av PEA sker i membranen i olika celltyper och omfattar olika steg och delvis parallella vägar. Den mest studerade vägen går via N-palmitoylfosfatidyletanolamin, som tillhör klassen N-acylfosfatidyletanolaminer (NAPE). NAPE:er finns i allmänhet i fosfolipidmembran och fungerar som stabila prekursorer och källor till sina respektive NAE:er. Palmitinsyra inkorporeras från sn-1-positionen i en donatorfosfolipid, t.ex. fosfatidylkolin, och överförs till en etanolaminfosfolipid, t.ex. fosfatidyletanolamin, vilket katalyseras av ett Ca2+ -beroende N-acyltransferas . Därefter kan fritt PEA genereras av ett NAPE-hydrolyserande fosfolipas D (NAPE-PLD). Nya studier visar emellertid också att det finns NAPE-PLD-oberoende flerstegsvägar för att bilda NAE från NAPE .

En alternativ väg innebär att NAE bildas från N-acylerad etanolaminfosfolipid av plasmalogentyp (N-acyl-plasmenyletanolamin) genom både NAPE-PLD-beroende och oberoende vägar . I allmänhet anses vävnadsmönstren av NAE återspegla den lokala tillgången på deras prekursorfettsyror i fosfolipidmembranen, vilket bland annat är kostrelaterat . När det gäller PEA tycks dock vävnadsnivåerna knappast påverkas av variationer i intaget av fettsyra från kosten, utom i tunntarmen där fett från kosten leder till minskade nivåer av PEA och andra NAE . Flera studier tyder på att nivåerna av fritt PEA ökar under inflammation . Koncentrationer av PEA i vävnader och plasma har publicerats i olika artiklar, som nyligen granskats av . Hos människor varierar PEA-plasmakoncentrationerna avsevärt under dagen .

7.2. Nedbrytning

Likt andra NEA produceras endogent PEA på begäran och verkar lokalt. Vävnadsnivåerna regleras noggrant genom en balans mellan syntes och nedbrytning. Det primära nedbrytande enzymet är fettsyraamidhydrolas (FAAH, numera även känt som FAAH-1), lokaliserat på det endoplasmatiska retikulumet . Ett andra FAAH-enzym, som nu kallas FAAH-2, har hittats hos människor och är lokaliserat på cytoplasmatiska lipiddroppar . Nyligen har ett tredje NAE-hydrolyserande enzym, N-acyletanolamin-hydrolyserande syraamidas (NAAA), identifierats . I cytosolen kan fettsyrabindande proteiner och värmeskockproteiner fungera som bärare av PEA till deras nedbrytande enzymer .

8. PEA:s antiinfluensaaktivitet: Minskning av proinflammatoriska cytokiner

Efter en infektion med influensaviruset reagerar immunsystemet med en ökad produktion av många cytokinmönster. Ett mönster är relaterat till ett proinflammatoriskt svar och ett annat till ett antiviralt svar. Infektioner med virulenta influensavirus tillsammans med en avvikande och överdriven cytokinproduktion är kopplade till ökad sjuklighet och dödlighet . Ökad produktion av specifika inflammatoriska cytokiner, t.ex. tumörnekrosfaktor (TNF)-α, interleukin (IL-) 1, IL-6 och IL-10, är karakteristisk under en influensainfektion . Mer virulenta virus är också förknippade med snabb och ihållande induktion av inflammatoriska cytokiner, och en sådan tidig dysreglering av värdresponsen anses bidra till infektionens svårighetsgrad och utfall . Den ökade produktionen av proinflammatoriska cytokiner, hypercytokinemi, är således en tydlig faktor i sjukdomsutvecklingen och dödsfallet hos patienter som infekterats av influensavirus . Nyligen visades att kraftigt förhöjda nivåer av IL-6 och IL-10 i serum hos A (H1N1)-patienter också kan leda till sjukdomsprogression .

Overaktiv och icke-funktionell hyperinduktion av proinflammatoriska cytokiner kan därför spela en nyckelroll i symtomatologin och kan leda till ökad sjuklighet och dödlighet . PEA är allmänt känt för sin antiinflammatoriska aktivitet och hittills har mer än 60 PubMed-indexerade artiklar diskuterat denna egenskap hos PEA. Dess hämmande effekt på TNF-alfa-sekretionen är tillräckligt dokumenterad . Men PEA har en mycket bredare modulerande effekt på interleukiner. Nyligen visades till exempel att PEA avsevärt dämpar graden av tarmskada och inflammation och hämmar proinflammatorisk cytokinproduktion (TNF-α, IL-1β), uttryck av adhesionsmolekyler (ICAM-1, P-selectin) och NF-κB-uttryck . PEA minskar också avsevärt inflammation orsakad av ischemi-reperfusionsskada, ett patologiskt tillstånd som kännetecknas av en starkt förstärkt interleukin-kaskad . Eftersom PEA nedmodulerar ett antal proinflammatoriska cytokiner kan detta mycket väl vara orsaken till de minskade symtomen på influensa och förkylning hos personer som behandlas med PEA.

9. Slutsatser och terapeutiskt perspektiv

Över 350 artiklar har refererats i PubMed under de senaste 50 åren som beskriver de fysiologiska egenskaperna hos PEA och dess farmakologiska och terapeutiska profil. PEA har ett brett spektrum av biologiska mål och målmolekyler, bland annat PPAR-alfa, TRPV1 och särreceptorer som GPR-55.

Denna översikt om PEA:s roll som antiinflammatoriskt medel och som terapeutiskt medel mot influensa och förkylning diskuterar sex kliniska prövningar på sammanlagt nästan 4 000 patienter och frivilliga där PEA:s effektivitet och säkerhet för behandling av dessa indikationer har visats. Sedan fokuseringen på luftvägsinflammation och influensa mellan 1971 och 1980 har PEA dessutom också utförligt testats i ett stort antal djurmodeller för ett antal andra indikationer, t.ex. central och perifer neuropatisk smärta, smärta vid artros, traumatisk hjärnskada, multipel skleros, amyotrofisk lateralskleros, Alzheimers sjukdom, irritabel tarmsjukdom, interstitiell cystit och andra viscerala smärttillstånd. Det effektiva dosintervallet har konsekvent legat mellan 10 och 30 mg PEA/kg kroppsvikt. Sedan Levi-Montalcini började arbeta på 90-talet har resultat från cirka 40 kliniska prövningar av kronisk smärta rapporterats. Majoriteten av dessa resultat har dock rapporterats i italienska och spanska medicinska tidskrifter . Sedan 2008 har ett ökande antal kliniska data rapporterats i engelsk litteratur och resultaten stöder dess användning vid indikationer som ischiassmärta och relaterade neuropatiska smärttillstånd. Eftersom PEA uppenbarligen spelar en grundläggande roll som en skyddande och stärkande modulerande lipidprekursor, utvärderas dess kliniska roll för närvarande ytterligare vid en rad olika sjukdomar, t.ex. inflammatoriska tarmsjukdomar, central neuropatisk smärta vid ryggmärgssjukdomar, olika ögonsjukdomar, t.ex. glaukom och degenerativa näthinnesjukdomar, multipel skleros, amyotrofisk lateralskleros och Alzheimers sjukdom.

Med tanke på resultaten från sex kliniska prövningar av influensa och förkylning, sett mot bakgrund av den allvarliga kritiken mot effekten och säkerheten hos oseltamivir och zanamivir, bör PEA omprövas av kliniker som en ny behandlingsmetod för influensa och luftvägsinfektioner på grund av dess dokumenterade effektivitet och framför allt dess mycket godartade biverkningsprofil. Dessutom är oseltamivir och zanamivir kända för att framkalla resistens; PEA har en mycket låg sannolikhet att framkalla resistens på grund av sin verkningsmekanism. Slutligen ger den enkla tillämpningen av PEA möjlighet att ha ett snabbt terapeutiskt svar redo i händelse av en influensaepidemi, särskilt i de fall då de cirkulerande stammarna inte stämmer överens med WHO:s rekommendationer.

Interessentkonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.